Da Charlotte Bagno
febbraio 25, 2019
ALCUNI PAZIENTI con avanzato della testa e del collo tumore può ottenere risposte durature con l’immunoterapia, e i recenti risultati dello studio suggeriscono di prima linea, l’immunoterapia può aumentare la sopravvivenza tra i pazienti con malattia ricorrente o metastatico. Tuttavia, permangono preoccupazioni circa la selezione dei pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo trattamento e la gestione della tossicità correlata al trattamento. I progressi e le preoccupazioni sull’uso dell’immunoterapia per il cancro della testa e del collo sono stati esplorati al 2018 Multidisciplinary Head and Neck Symposium, sponsorizzato dal Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center e dalla Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
“ora Abbiamo alcuni pazienti con tumore della testa e del collo, che sono 4 anni fuori dall’immunoterapia, che in precedenza era inaudito”, ha dichiarato Tanguy Seiwert, MD, Assistente Professore di Medicina, Sezione di Ematologia e Oncologia, Università di Chicago Medicina. Alla fine, l’immunoterapia ” cambierà tutto ciò che facciamo, probabilmente per molti tipi di cancro e sicuramente per il cancro della testa e del collo.”
Durata delle risposte
JEFFREY A. SOSMAN, MD, professore di medicina, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University, ha esaminato le pietre miliari nello sviluppo di inibitori del checkpoint immunitario per diversi tipi di cancro. Nel testare gli agenti anticitotossici della proteina 4 associata ai linfociti T (anti-CTLA–4), ha osservato, “Il risultato chiave non era il numero di pazienti che rispondevano, perché nello studio iniziale era di circa il 10% al 15%.”Era il beneficio” potenzialmente permanente ” tra coloro che hanno risposto.
Jeffrey A. Sosman, MD
Allo stesso modo, con la proteina di morte cellulare anti–programmata 1 (anti– PD-1) agente nivolumab, “la vera scoperta principale non è il tasso di risposta”, ha detto il dottor Sosman. “È la durata delle risposte.”Queste risposte sono in corso e sono mantenute in molti pazienti senza continuare la terapia. “Quanto tempo i pazienti dovrebbero essere in terapia è ancora sconosciuto”, ha aggiunto.
L’immunoterapia non funziona per tutti, ha ammesso il dottor Seiwert, ma quando funziona, “quel paziente non dimenticherà mai. Questi trattamenti non sono cross-resistenti con altre modalità, inclusa la chemioterapia o la radioterapia, e hanno una durata, che è diversa da qualsiasi altra cosa che abbiamo.”
Passa all’impostazione di prima linea?
“FINO a POCO TEMPO fa, la situazione era piuttosto triste per i pazienti con cancro metastatico alla testa e al collo”, ha osservato il dottor Seiwert. “Curiamo molti pazienti in anticipo, ma non facciamo molto bene una volta che la malattia è metastatica.”Il tasso di risposta usando cetuximab” è solo circa il 10%”, ha riferito. “La sopravvivenza libera da progressione è stata di circa 2 mesi con cetuximab. La sopravvivenza globale è stata di circa 6 mesi. Un trattamento efficace era un grande bisogno insoddisfatto.”
” Ora abbiamo alcuni pazienti con cancro metastatico della testa e del collo che sono 4 anni fuori dall’immunoterapia, che in precedenza era inaudito.”
-Tanguy Seiwert, MDTweet questa citazione
Due inibitori del checkpoint, nivolumab e pembrolizumab, sono stati approvati per i pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrente, non resecabile o metastatico della testa e del collo e progressione della malattia su o dopo chemioterapia contenente platino. Il Dott. Seiwert ha notato, tuttavia, che nel prossimo futuro, pembrolizumab potrebbe “andare avanti verso la prima linea.”
I risultati dello studio KEYNOTE-048, riportati al Congresso della Società europea per l’oncologia medica (ESMO) 2018,4 hanno mostrato che la sopravvivenza globale per i pazienti con cancro avanzato della testa e del collo è stata significativamente migliorata con il solo pembrolizumab di prima linea rispetto al regime ESTREMO standard di platino, fluorouracile e cetuximab. Tra i pazienti con elevata espressione del ligando di morte cellulare programmato 1 (PD-L1), la sopravvivenza globale è stata di 14,9 mesi vs 10.7 mesi per il regime ESTREMO-un miglioramento del 39%. Per i pazienti con bassa espressione di PD-1, la sopravvivenza globale è stata di 12,3 mesi contro 10,3 mesi per il regime ESTREMO—un miglioramento del 22%.
“Spostare questi trattamenti in avanti in precedenza ha senso”, ha detto il dottor Seiwert. “Se si spostano gli agenti di immunoterapia in avanti a pazienti altamente immunocompetenti, in realtà funzionano meglio, anche se probabilmente saranno associati a una tossicità un po’ più immunitaria.”
Il Dr. Seiwert ha detto che si aspettava che il pembrolizumab di prima linea fosse approvato nel prossimo futuro. “Questi dati stanno cambiando la pratica. Lo standard di cura sta letteralmente cambiando sotto i nostri piedi, e penso che continuerà a cambiare nei prossimi anni. La mia speranza è che in futuro, non sarà un one-size-fits-all trattamento. In realtà personalizzeremo l’immunoterapia.”
Margini di miglioramento
IN KEYNOTE-048, i tassi di risposta oggettiva erano in realtà più bassi per i pazienti trattati con pembrolizumab da solo. Come ha spiegato il Dr. Seiwert, ” Questi trattamenti sono molto diversi dalla chemioterapia o dalla terapia mirata. I pazienti vivono più a lungo, anche se hanno solo tassi di risposta modesti. Questo è ciò che vogliamo veramente fare: dare al paziente più tempo e anche una buona qualità della vita.”
Secondo il Dr. Seiwert, c’è ancora molto margine di miglioramento. “Dobbiamo ancora aiutare dal 60% all’ 80% dei pazienti. Tuttavia, almeno per alcuni pazienti, abbiamo una prova di principio che possiamo cambiare il corso della malattia metastatica.”
Combinazione di immunoterapie
Il DR. SOSMAN ha spiegato la logica alla base della combinazione di anticorpi anti–PD-1 e anti–CTLA-4. Si basa su ” l’idea ad entrambe le estremità del ciclo di immunità delle cellule T, è possibile bloccare l’attivazione che presenta l’antigene e la fase effettrice nel tumore.”Sebbene la combinazione di nivolumab e l’agente anti-CTLA-4 ipilimumab abbia migliorato la sopravvivenza,” il lato negativo della combinazione è certamente una maggiore tossicità”, ha osservato.
“Abbiamo bisogno di capire il modo più efficiente per fare studi con terapie combinate e quali studi sono i più importanti da fare”, ha detto il dottor Sosman.
“Credo che questi agenti possano svolgere un ruolo anche nel cancro della testa e del collo avanzato locoregionale”, ha commentato il dott. Ci sono un gran numero di studi, essenzialmente utilizzando inibitori del checkpoint come terapie aggiuntive ad altre modalità, come la terapia di chemioradiazione. “La domanda è se questo cambierà i tassi di cura” piuttosto che migliorare la sopravvivenza di un paio di mesi.
“C’è anche l’opportunità di somministrare l’immunoterapia prima dell’intervento chirurgico, come trattamento neoadiuvante”, ha affermato il Dr. Seiwert. “Abbiamo un po’ di esperienza con questo ora in circa 10 pazienti. Vediamo un restringimento drammatico, ma questo è ancora sperimentale.”
Predire la risposta
“Ora C’È una spinta verso il test dei biomarcatori”, ha detto il dott. “PD-L1 è un marcatore modestamente utile”, ha aggiunto, e ” può essere espresso su cellule tumorali o cellule immunitarie.”
Nei primi studi sugli agenti anti-PD-1, “sembrava che se non si esprime PD-L1, non si risponde”, ha detto il dottor Sosman. “Tuttavia, questo non ha retto, praticamente in nessuna malattia. C’è una relazione, ma non è in bianco e nero. I pazienti che sono PD-L1-negativi, comunque la definiate, possono ancora rispondere all’immunoterapia.”
” I pazienti che sono PD-L1–negativi, comunquelo definisci, possono ancora rispondere all’immunoterapia.”
– Jeffrey A. Sosman, MDTweet questa citazione
Il carico di mutazione è ora” più in voga ” come biomarcatore, ha detto il dottor Sosman. “Queste mutazioni non sono necessariamente correlate alla guida del cancro”, ha spiegato. “I tumori con il più alto tasso di mutazione sono quelli con le risposte più alte. Non è su tutta la linea, e sappiamo che i pazienti con un alto tasso di mutazione possono non rispondere e viceversa, ma è chiaramente un fattore.”I tumori con alti tassi di mutazione includono il cancro della testa e del collo, ha osservato, e “certamente il fumo è un fattore importante.”
Entrambi i tumori della testa e del collo del papillomavirus umano (HPV)-negativi e HPV-positivi “sono caratterizzati da molti cambiamenti genetici”, ha osservato il Dr. Seiwert. “Più cambiamenti hai, più opportunità hai per il sistema immunitario di riconoscere il cancro. Tuttavia, i tumori sono intelligenti: essi intrinsecamente capire modi intorno al sistema immunitario.”
“È diventato chiaro che alcuni tumori sono immunologicamente “freddi” e non sono infiammati. Quei tumori non risponderanno, e quei tumori con infiammazione attiva rispondono. Possono essere sensibili all’anti-PD-1″, ha detto il dottor Sosman. “Per i tumori freddi, devi fare ancora di più. L’idea di portare le cellule T può essere affrontata in molti modi”, ha detto, anche con agonisti del recettore, attivando anticorpi, generando le cellule T necessarie. La terapia chimerica delle cellule T del recettore dell’antigene potrebbe anche essere utilizzata per aumentare la capacità delle cellule T di un paziente di riconoscere e attaccare il cancro.
Tossicità del checkpoint immunitario
ANCHE se non è noto quali regimi saranno combinati con agenti anti–PD-1 in futuro, “sappiamo che quasi tutto ciò con cui li combini avrà ancora il problema della tossicità del checkpoint immunitario”, ha spiegato il dottor Sosman.
L’autoimmunità può colpire qualsiasi sistema di organi, ma la pelle, il tratto gastrointestinale (GI), il fegato e gli organi endocrini sono più comuni. Sistemi di organi multipli possono essere interessati, sia contemporaneamente o in serie, recensione Dr. Sosman. “La tossicità si verifica principalmente durante i primi 6 mesi, ma anche dopo 1 o 2 anni, si vedono ancora alcune tossicità. Ci sono pazienti fuori 2 anni che sviluppano grave tossicità e muoiono di conseguenza. L’insorgenza non è necessariamente prevedibile.”
” Dico sempre ai pazienti che questo è un trattamento naturale. Rende il sistema immunitario del tuo corpo più forte. E amano questa idea”, ha detto il dottor Seiwert. “Allo stesso tempo, spiega anche gli effetti collaterali. In linea di principio, l’immunoterapia può generare disturbi autoimmuni. La maggior parte di loro sono lievi, come i disturbi della pelle. A volte, tuttavia, circa l ‘ 1% al 3% delle volte, si può avere un grave effetto collaterale, come la polmonite, che è potenzialmente pericolosa per la vita. Tuttavia, se viene riconosciuto presto, puoi trattarlo.”
” La stragrande maggioranza delle tossicità è completamente reversibile”, ha affermato il dottor Sosman. Un’eccezione è la tossicità endocrina. “I pazienti possono sviluppare ipotiroidismo e probabilmente saranno in levotiroxina per tutta la vita. Il problema più grande è l’insufficienza surrenalica”, ha osservato. “Quei pazienti, nella mia esperienza, sono dipendenti da steroidi per tutta la vita.”
Rapporto tossicità/efficacia
ESISTE probabilmente una relazione tra tossicità ed efficacia, sebbene non sia chiara, e probabilmente ci sono anche una serie di altri fattori, ha commentato il dottor Sosman. “Dico sempre ai pazienti, se la tossicità è così grave da interrompere la terapia, non significa necessariamente che la terapia sia fallita. In realtà, potrebbe essere il contrario.”
Pertanto, gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono un indicatore essenziale, ha affermato il Dr. Seiwert. “Se non vedi effetti collaterali, non c’è alcun effetto principale. La chiave è gestirli in modo appropriato.”Dice ai suoi pazienti di non aver paura di menzionare che stanno vivendo un grave effetto collaterale. Dice loro: “se hai un grave effetto collaterale, è importante sapere presto, perché puoi rimanere in trattamento se lo tratti presto.”
Effetti tossici sovrapposti e sinergici
“LE TOSSICITÀ in genere sono completamente sovrapposte”, ha affermato il dottor Sosman. “L’unica tossicità che non credo che abbiamo mai visto con anti-CTLA-4, ma vediamo con PD-1, è la chetoacidosi diabetica.”Questo effetto collaterale si è verificato tra i pazienti che non hanno avuto il diabete e sono venuti al pronto soccorso con un glucosio di 700 mg / dL e un pH inferiore a 7. Sebbene sia curabile, non è reversibile, quindi è qualcosa di cui devi essere consapevole”, ha osservato il dottor Sosman.
“La gravità dipende dal trattamento e certamente un agente anti–CTLA-4 ha più tossicità di tutti gli agenti anti–PD-1″, ha osservato. Inoltre, ” con gli agenti anti-CTLA-4, la tossicità è dose-dipendente. Questo non è affatto vero con gli agenti anti-PD-1″, ha detto il dottor Sosman.
La ricezione sequenziale di due agenti diversi potrebbe evitare la tossicità. “Tuttavia, il ricongiungimento con lo stesso agente può portare a tossicità più spesso, ma non al 100% delle volte”, ha osservato il dottor Sosman. “Un evento avverso di alto grado con una classe di agenti non preclude la somministrazione sicura dell’altra classe.”
Sebbene il numero di terapie combinate stia crescendo, le tossicità sono la principale barriera all’immunoterapia combinata più efficace, creando una sorta di” tossicità sinergica”, ha detto il Dr. Sosman. Circa il ” 60% delle combinazioni sono associate a tossicità di grado 3 e 4.”Tossicità rare come la miosite o la neurotossicità, che possono essere pericolose per la vita, sono di seria preoccupazione, ha condiviso il dottor Sosman. Tuttavia, tali decessi sono rari, ha osservato, che si verificano “in meno dell’ 1% dei pazienti.”
Infine, il Dr. Sosman ha notato l’importanza dell’assistenza multidisciplinare. “Devi avere un gruppo di internisti con cui hai familiarità, come GI, medicina polmonare, endocrinologia e neuro-oncologia, per aiutarti a gestire queste tossicità.”■
DIVULGAZIONE: il Dr. Seiwert ha ricevuto onorari da AstraZeneca, Merck e Bristol-Myers Squibb; è un consulente/consulente per AstraZeneca, Bayer, Roche Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb, e Aduro Biotech; ha ricevuto istituzionale finanziamenti per la ricerca da Merck, Bristol-Myers Squibb, e Jounce Terapie; e ha ricevuto viaggi/alloggi/oneri derivanti dalla Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Diagnostics, AstraZeneca, e di Celgene. Sosman ha ricevuto onoraria da ed è consulente per Genentech e MSD.
1. Seiwert T: Immunoterapia per il cancro ricorrente / metastatico della testa e del collo. 2018 Lurie Cancer Center Multidisciplinare Testa & Collo Simposio. Presentato 11 novembre 2018.
2. Sosman J: Progressi nell’immunoterapia per il cancro. 2018 Lurie Cancer Center multidisciplinare testa e collo Simposio. Presentato 11 novembre 2018.
3. Sosman J: Gestione degli effetti avversi con l’immunoterapia. 2018 Lurie Cancer Center multidisciplinare testa e collo Simposio. Presentato 11 novembre 2018.
4. I nostri servizi sono a vostra disposizione: Studio di fase III su pembrolizumab di prima linea per carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante/metastatico. 2018 Congresso ESMO. LBA8_PR. Presentato il 22 ottobre 2018.
