SECONDO PARERE
Multidisciplinare Consulenze su Casi Impegnativi
L’Università del Colorado Health Sciences Center organizza ogni settimana secondo parere conferenze su casi di cancro, che rappresentano la maggior parte dei principali siti di cancro. I pazienti visti per le seconde opinioni sono valutati da un oncologo. La loro storia, patologia e radiografie vengono riviste durante la conferenza multidisciplinare e quindi vengono formulate raccomandazioni specifiche. Questi casi sono solitamente impegnativi e queste conferenze offrono un’eccezionale opportunità educativa per il personale, i borsisti e i residenti in formazione.
Le conferenze del secondo parere includono casi reali da genitourinario, polmone, melanoma, seno, neurochirurgia e oncologia medica. Occasionalmente, l’ONCOLOGIA pubblicherà le discussioni sui casi più interessanti e le raccomandazioni risultanti. Apprezzeremmo le vostre risposte; vi preghiamo di contattarci a [email protected].
E. David Crawford, MD
Al Barqawi, MD
Guest Editor
Università del Colorado Health Sciences Center
University of Colorado Cancer Center di Denver, in Colorado
In questa puntata della Seconda Opinione presentiamo un caso di intracistica papillare carcinoma della mammella associato con basso grado di carcinoma duttale in situ di una giovane donna. Ciò è un sottotipo distinto di carcinoma intraduttale che presenta tipicamente in donne postmenopausali con una prognosi favorevole. Vengono discusse la diagnosi differenziale, le modalità diagnostiche e le implicazioni del trattamento.
Storia clinica
FIGURA 1A
Carcinoma papillare intracistico della mammella-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(A)
. Aspirazione con ago sottile del carcinoma papillare intracistico (IPC) a 20x. FIGURA 1B
Carcinoma papillare intracistico del seno-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(B).
Aspirazione con ago sottile del carcinoma papillare intracistico (IPC) a 40 volte.
Una donna nullipare premenopausale di 33 anni si è presentata alla Dr. Christina Finlayson (Chirurgia) nella clinica del seno per la valutazione di una massa palpabile del seno sinistro. All’esame fisico, i seni sono stati notati per essere simmetrici senza evidenti anomalie della pelle o del capezzolo. Alla palpazione, è stata rilevata una massa mobile irregolare di 1,5 cm nella posizione da 4 a 6 nel seno sinistro. Negli studi mammografici il seno sinistro è risultato estremamente denso senza evidenza di malignità. È stata fatta una raccomandazione per un’ecografia al fine di valutare la massa clinicamente palpabile. Il paziente è stato successivamente indirizzato per una valutazione ecografica dalla Dott. ssa Lara Hardesty (Radiologia). L’ecografia ha dimostrato un’area ipoecogena con una capsula sottile e un bordo liscio coerente con una massa solida di 1,9 X 1,3 X 0,9 cm (Figura 1A). Sulla base di questi risultati, il paziente è stato indirizzato al Dr. Meenakshi Singh (Patologia) per una procedura di aspirazione con ago sottile (FNA) e al Dr. Finlayson per la successiva escissione chirurgica.
Risultati operativi e patologici
FIGURA 1C
Carcinoma papillare intracistico del seno-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(C).
Aspetto subgross dell’IPC ben circoscritto su vetrino macchiato di ematossilina e eosina.FIGURA 1D
Carcinoma papillare intracistico del seno-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(D).
IPC con parete cistica fibrosata e carcinoma duttale di basso grado adiacente in situ a 20x.FIGURA 1E
Carcinoma papillare intracistico del seno-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(E).
Visualizzazione di nuclei monomorfi di basso grado a 40x.
Dr. Mugler: Quali sono stati i risultati dell’FNA?
Dr. Singh: All’esame clinico, la massa era di 1,5 cm e mobile con contorni irregolari. Gli strisci aspirati erano molto cellulari, con fogli e configurazioni papillari di cellule epiteliali sovrapposte e molte cellule singole staccate (Figura 1B), alcune con atipia nucleare e molte con citoplasma intatto. (Figura 1C). C’erano molti macrofagi sullo sfondo, suggerendo una componente cistica. Sulla base di questi risultati non è stato possibile escludere neoplasie maligne ed è stata raccomandata una biopsia escissionale.
Dr. Mugler: Quali sono stati i risultati grossolani del campione asportato?
Dr. Singh: È stato ricevuto un pezzo ovoidale di tessuto mammario di 2,3 X 1,3 X 1,2 cm che su sezioni seriali mostrava una superficie bianca e discreta. Una cavità cistica non è stata apprezzata.
Dr. Mugler: Quali sono stati i risultati istologici nel campione di resezione?
Dr. Singh: Le sezioni macchiate di ematossilina ed eosina hanno mostrato una lesione ben circoscritta di 1,2 cm (Figura 1D). Questo era composto da un condotto dilatato circondato da una parete fibrosa (Figura 1E). All’interno di questo spazio c’era un tipo solido di neoplasia papillare con nuclei fibrovascolari privi di uno strato di cellule mioepiteliali. Questi nuclei erano rivestiti da fogli di cellule rotonde o ovali con bordi cellulari distinti e nuclei monotoni di basso grado (Figure 1E, 1F). Le mitosi erano rare.
La natura cistica del tumore è stata apprezzata in più sezioni alla periferia della lesione (Figura 1E). La lesione è stata diagnosticata come carcinoma papillare intracistico (IPC). Nella parete della cisti fibrotica, c’erano alcune ghiandole istologicamente normali intrappolate (Figura 1G). Questo ha presentato un quadro pseudoinvasivo, ma non è stata identificata alcuna vera invasione. I condotti circostanti, tuttavia, sono stati espansi da carcinoma duttale di basso grado in situ (DCIS), come mostrato nella Figura 1E. L’IPC si estendeva focalmente al margine chirurgico, ma i DCIS di basso grado circostanti non lo facevano.
Considerazioni diagnostiche
Caratteristiche di IPC
Dr. Mugler: Cos’è il carcinoma papillare intracistico?
FIGURA 1F
Carcinoma papillare intracistico del seno-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(F).
Ghiandole benigne intrappolate all’interno della parete cistica fibrosa dell’IPC che simula l’invasione.FIGURA 1G
Carcinoma papillare intracistico del seno-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(G).
Aspirazione con ago sottile di un fibroadenoma a 40x (inserto a 20x).
Dr. Singh: Le lesioni papillari nella mammella comprendono uno spettro di lesioni che includono papilloma benigno, varianti papillari di DCIS e carcinoma papillare invasivo. IPC è un sottotipo più recentemente riconosciuto di DCI che ha la struttura di un papilloma con epitelio caratterizzato da caratteristiche sufficienti per una diagnosi di carcinoma in situ. È essenzialmente una forma localizzata di carcinoma papillare intraduttale che esiste in un condotto cisticamente dilatato. Può esistere come un fuoco isolato, essere associato con DCIS nei condotti circostanti nel 40% dei casi, o mostrare vera invasione.
Quando il carcinoma invasivo si presenta in un carcinoma papillare encistato, viene quasi sempre rilevato alla periferia del tumore. Questo può avere vari modelli di crescita ed è raramente papillare in architettura. È importante, tuttavia, notare la differenza tra vera invasione e pseudoinvasione. Quest’ultima scoperta è comune e deriva dal tessuto ghiandolare benigno che si intrappola nella fibrosi che circonda il dotto cistico dilatato, come si è visto in questo caso.
Su FNA, gli aspirati sono tipicamente altamente cellulari con papille complesse e cellule colonnari singole. I macrofagi tendono ad essere una caratteristica costante. L’ipercromasia nucleare, la stratificazione e le caratteristiche delle cellule di fondo come la mancanza di metaplasia apocrina e la presenza di macrofagi schiumosi possono fornire ulteriori indizi diagnostici che la lesione rappresenta IPC. Alcuni, tuttavia, ritengono che sia difficile, se non impossibile, distinguere tra lesioni papillari benigne e maligne del seno su FNA, in quanto non ci sono caratteristiche affidabili e coerenti che aiutano a distinguere tra loro. Infatti, IPC spesso richiede una biopsia escissionale prima di una diagnosi definitiva può essere reso.
Diagnosi differenziale
Dr. Mugler: Qual è la diagnosi differenziale per un tumore con questo aspetto su FNA?
FIGURA 1H
Carcinoma papillare intracistico del seno-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(H).
Papilloma intraduttale benigno a 40x.
Dr. Singh: Un fibroadenoma è nella diagnosi differenziale basata sulla citologia, sull’esame clinico e sull’età del paziente. Le FNA dei fibroadenomi possono anche essere molto cellulari, ma dovrebbero mostrare due distinte popolazioni cellulari con cellule epiteliali e mioepiteliali, le prime disposte in una classica configurazione “staghorn” (Figura 1H). I nuclei ovali nudi sono visti sullo sfondo. I fibroadenomi, sebbene benigni, possono essere problematici da diagnosticare su campioni di FNA a causa della loro abbondante cellularità. In una revisione di 2.197 campioni di FNA dal seno, i fibroadenomi costituivano la più grande causa singola di diagnosi equivoche. Nella stessa serie, altre lesioni nella diagnosi differenziale dei fibroadenomi includevano carcinoma papillare intracistico, papillomi intraduttali solitari e iperplasia duttale atipica (ADH).
In questo caso, il ritrovamento di singole cellule staccate con citoplasma intatto è stata la caratteristica più preoccupante. La configurazione papillare dei cluster cellulari solleva anche il differenziale di un papilloma benigno rispetto a una lesione papillare maligna. Entrambi possono condividere caratteristiche di alta cellularità, discoesività, cellule epiteliali isolate con citoplasma intatto, aspetto colonnare delle cellule, relativa assenza di anisonucleosi, macrofagi schiumosi e uno sfondo granulare. A complicare questo quadro è il fatto che i papillomi intraduttali possono anche ospitare aree di iperplasia atipica e DCIS, e questa distinzione non può essere fatta su un campione FNA.
FIGURA 1I
Carcinoma papillare intracistico del seno-
Comparsa di massa ipoecogena su ultrasuoni
(I).
A p63 immunostain delinea le cellule mioepiteliali (inserto a 40x).
Le caratteristiche che possono suggerire una diagnosi di carcinoma papillare includono una popolazione di cellule monomorfe, pleomorfismo da lieve a moderato, aumento dell’attività mitotica e aumento del numero di singole cellule con citoplasma intatto. È stato suggerito da alcuni che le caratteristiche citologiche dei papillomi e dei carcinomi papillari sono davvero distintive. È stato anche suggerito che una biopsia del nucleo dell’ago è uno strumento diagnostico migliore e può distinguere in modo affidabile tra lesioni papillari benigne e maligne del seno. Tuttavia, entrambe queste affermazioni sono state messe in discussione da altri sulla base del potenziale errore di campionamento in queste lesioni a volte eterogenee.
Nelle sezioni istologiche, i papillomi intraduttali benigni sono facilmente identificati dalla presenza di epitelio benigno che copre i gambi fibrovascolari con uno strato mioepiteliale intermedio (Figura 1I). Lo strato mioepiteliale è anche solitamente trattenuto in papillomi benigni con coinvolgimento parziale da ADH o DCIS. Nell’IPC e nel carcinoma invasivo, tuttavia, lo strato mioepiteliale non dovrebbe essere presente e la sua assenza può essere confermata con immunostains come actina specifica per il muscolo, p63 e calponina. Poiché i carcinomi papillari sono di solito carcinomi di basso grado, l’atipia citologica da sola potrebbe non essere un criterio utile per distinguere tra papilloma e carcinoma (Figure 1I vs 1F).
Ulteriori criteri diagnostici
Dr. Mugler: Esistono criteri di dimensione o criteri citologici che aiutano a distinguere l’iperplasia atipica in un papilloma rispetto a un carcinoma intraduttale che coinvolge un papilloma? Perché questo è importante?
Dr. Singh: Page et al riportano che l’iperplasia atipica e la DCIS all’interno di un papilloma intraduttale non possono essere distinte dall’esame citologico, in quanto sarebbero simili. Nel loro studio, qualsiasi area di istologia uniforme e citologia coerente con DCIS noncomedo che si estende oltre 3 mm è stata considerata DCIS e qualsiasi lesione inferiore o uguale a 3 mm è stata designata come iperplasia atipica. Questa distinzione è importante in termini di trattamento e come vengono seguiti i pazienti.
Dr. Mugler: Ci sono risultati molecolari specifici in IPC che possono aiutare nella diagnosi?
Dr. Singh: Non c’è nulla di patognomonico noto al momento attuale, ma uno studio recente ha suggerito che ci sono mutazioni del cromosoma 16 nelle prime fasi della tumorigenesi papillare mammaria. Di Cristofano et al hanno recentemente esaminato la delezione di TP53 e la perdita di eterozigosità a 16q23 come fattori di progressione associati alla trasformazione maligna dei papillomi mammari.
Risultati clinici, epidemiologici e radiologici
Dr. Mugler: Quali sono le caratteristiche cliniche e l’epidemiologia dell’IPC?
Dr. Finlayson: Gli IPC tendono a presentarsi come un tumore più grande (dimensione media: 5 cm) nelle donne anziane (età media: 65,4 anni). Sono lesioni palpabili e non sono associate al dolore, ma possono presentarsi con lo scarico del capezzolo-un sintomo comune anche ai papillomi benigni situati in posizione centrale. In questo caso, l’età del paziente è insolitamente giovane.
Dr. Mugler: Quali sono i risultati radiologici?
Dr. Hardesty: Sulla mammografia, l’IPC tende a presentarsi come una massa nettamente circoscritta con un contorno irregolare e talvolta nodulare, tranne nei casi in cui il tumore invade il parenchima e può mostrare bordi sfocati. In questo caso, la mammografia non ha delineato la lesione, poiché il paziente era giovane e aveva un tessuto mammario denso e oscurante. Pertanto, abbiamo raccomandato una valutazione ecografica per questa massa palpabile.
La diagnosi differenziale radiologica di una massa ampia e circoscritta comprende entità benigne come cisti, fibroadenoma, papilloma, ematoma, infezione e ascesso, nonché lesioni potenzialmente maligne come tumori a fillodi o tumori maligni come carcinoma duttale invasivo, carcinoma midollare, carcinoma mucinoso/colloidale, carcinoma papillare invasivo e in situ o malattia metastatica. In questo caso, la biopsia è stata raccomandata in base ai risultati radiologici.
Trattamento
Dr. Marshall: Quali sono le opzioni di trattamento per i pazienti con diagnosi di carcinoma papillare intracistico del seno?
Dr. Finlayson: Dipende dai risultati istologici. Se si tratta di un caso di IPC puro, la resezione locale completa o l’escissione del condotto centrale senza dissezione ascellare è il trattamento di scelta. Tuttavia, questo cambierà a seconda che il DCIS esista al di fuori della massa tumorale principale o che sia presente un componente invasivo. La maggior parte dei primi ricercatori non è riuscita a distinguere tra questi diversi gruppi di pazienti e l’impressione generale era che l’IPC avesse una prognosi sfavorevole e dovesse essere trattata con mastectomia radicale. In una recente revisione di 40 pazienti con IPC, alcuni dei quali presentati con carcinoma duttale in situ e alcuni dei quali presentati con invasione, l’incidenza di recidiva di IPC non differiscono tra questi tre gruppi, indipendentemente dal tipo di intervento chirurgico (escissione locale o mastectomia con o senza linfadenectomia) e se la radiazione è stato somministrato. Questo potrebbe essere interpretato come prova per il supporto della terapia chirurgica conservativa.
L’IPC di questo paziente era positivo al recettore degli estrogeni nel 100% delle cellule, positivo al recettore del progesterone nel 15% delle cellule e HER2/neu-negativo mediante immunoistochimica (HercepTest). La maggior parte degli IPC sono recettori degli estrogeni e recettori del progesterone positivi, e quindi, farmaci come il tamoxifene hanno un beneficio teorico come terapia adiuvante. Il ruolo di tale radioterapia adiuvante deve essere ulteriormente definito. L’alto grado nucleare delle cellule tumorali e la presenza di necrosi indicano tumori che hanno maggiori probabilità di comportarsi in modo aggressivo. Un adeguato campionamento della biopsia iniziale è fondamentale per identificare queste caratteristiche nella lesione IPC, nonché per determinare la presenza di invasione o focolai separati di carcinoma duttale in situ.
Dovrebbe sempre esserci una discussione individuale con il paziente riguardo alle opzioni di trattamento alla luce dell’istologia del tumore e della presenza di eventuali lesioni aggiuntive. In questo caso, la paziente ha avuto un carcinoma duttale aggiuntivo di basso grado in situ al di fuori della lesione principale e ha optato per una mastectomia totale.
Dr. Marshall: Cosa ha mostrato il campione di mastectomia?
Dr. Singh: La cavità bioptica della sua precedente procedura era facilmente visibile e l’area circostante era ferma. Istologicamente, c’erano due fuochi da 2 mm di ADH. Non c’era alcun carcinoma residuo in situ. Non sono stati prelevati linfonodi.
Follow-up e prognosi
Dr. Marshall: I carcinomi papillari intracistici metastatizzano ai linfonodi e quando dovrebbe essere eseguita una biopsia del nodo sentinella?
Dr. Finlayson: Proprio come i risultati aggiuntivi della patologia aiutano a determinare il miglior trattamento chirurgico, influenzano anche la decisione di campionare i linfonodi. In uno studio su 14 pazienti con IPC, 7 hanno avuto una dissezione ascellare e nessuno di questi pazienti ha avuto coinvolgimento linfonodale. Un altro studio non ha mostrato alcun coinvolgimento nodale in 11 pazienti IPC che avevano dissezioni ascellari. È raro anche che il carcinoma papillare invasivo della mammella sia associato a metastasi linfonodali (< 1% dei casi). Tuttavia, i tumori con un alto grado istologico e un’ampia superficie hanno maggiori probabilità di metastatizzare ai linfonodi o di ripresentarsi localmente.
La bassa frequenza del coinvolgimento nodale ascellare nell’IPC non giustifica la dissezione ascellare e la dissezione del nodo sentinella è un’ottima alternativa. Ricorda, tuttavia, che i pazienti con IPC puro di basso grado e nessun carcinoma duttale concomitante in situ o invasione possono essere trattati con la sola lumpectomia. Se dopo un adeguato campionamento la lesione presenta aree distintamente separate di carcinoma duttale in situ o evidenza di invasione, allora è prudente eseguire una dissezione del nodo sentinella. Se ciò mostra un carcinoma metastatico, può essere eseguita una dissezione del nodo ascellare.
Dr. Marshall: Qual è la prognosi per questi tumori, come vengono seguiti e quali fattori influenzano la prognosi?
Dr. Finlayson: IPC è generalmente un carcinoma di basso grado con una prognosi complessiva eccellente. In uno studio su 77 pazienti, i tassi di sopravvivenza a 5 e 10 anni erano entrambi del 100% e i tassi di sopravvivenza libera da malattia a 5 e 10 anni erano rispettivamente del 96% e del 91%. Ci sono state segnalazioni di pazienti che sviluppano metastasi sistemiche 4 o 5 anni dopo il loro intervento chirurgico iniziale, e questo è simile alla tendenza per “recidive tardive” che si osserva in pazienti con un altro tipo di buona prognosi di cancro al seno-carcinoma mucinoso.
I pazienti con carcinoma papillare hanno un tasso di sopravvivenza aumentato a 15 anni rispetto ai pazienti con carcinoma mammario di nessun tipo speciale e non sono stati riportati decessi correlati alla malattia per i pazienti con IPC puro. Inoltre, non è stato riportato alcun aumento del rischio di malattia nella mammella controlaterale per i pazienti con IPC. Se c’è DCIS al di fuori della lesione principale o del carcinoma invasivo associato, allora c’è un aumentato rischio di recidiva locale e metastasi, ma la prognosi è ancora molto buona. Uno studio che ha seguito 40 pazienti con IPC puro, IPC con DCIS o IPC con invasione ha rivelato tassi di sopravvivenza libera da malattia dell ‘ 85% e del 77% a 5 e 10 anni, rispettivamente, e un tasso di sopravvivenza specifico per malattia del 100%.
Nel caso attuale, il paziente aveva IPC con DCIS di basso grado nei condotti circostanti. Mentre lei ha poco o alcun rischio di morire di questa malattia, dal momento che lei è giovane, lei ha qualche rischio di recidiva. Di conseguenza, si sottoporrà a un follow-up regolare con esami al seno e mammografia del seno controlaterale.
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1. Dawson AE, Mulford DK: Lesioni papillari benigne contro maligne del seno: indizi diagnostici nella citologia di aspirazione con ago sottile. Acta Cytol 38:23-28, 1994.
2. Lefkowitz M, Lefkowitz W, Wargotz ES: Carcinoma papillare intraduttale (intracistico) della mammella e sue varianti: uno studio clinico-patologico di 77 casi. Hum Pathol 25: 802-809, 1994.
3. Carrettiere D, Orr SL, Merino MJ: Carcinoma papillare intracistico del seno. Dopo mastectomia, radioterapia o biopsia escissionale da sola. Cancro 52:14-19, 1983.
4. Tavassoli FA, Devilee P: World Health Organization Classification of Tumours: Tumours of the Breast and Female Genital Organi, pp 78-80. Lione, Francia; IARC Press; 2003.
5. Leal C, Costa I, Fonesca D, et al: Carcinoma papillare intracistico (encistato) della mammella: Uno studio clinico, patologico e immunoistochimico. Hum Pathol 29: 1097-1104, 1998.
6. Liberman L, Feng TL, Susnik B: Caso 35: Carcinoma papillare intracistico con invasione. Radiologia 219:781-784, 2001.
7. Zhang C, Zhang P, Hao J, et al: Alto grado nucleare, frequente attività mitotica, ciclina D1 e p53 sovraespressione sono associati con invasione stromale nel carcinoma papillare intracistico mammario. Seno J 11:2-8, 2005.
8. Pagina DL, Salhany KE, Jensen RA, et al: Rischio di carcinoma mammario successivo dopo biopsia con atipia in un papilloma mammario. Cancro 78:258-266, 1996.
9. Putti TC, Pinder SE, Elston CW, et al: Patologia del seno pratica: problemi più comuni in un servizio di consultazione. Istopatologia 47: 445-457, 2005.
10. Jeffrey PB, Ljung BM: Lesioni papillari benigne e maligne della mammella: Uno studio citomorfologico. Am J Clin Pathol 101: 500-507, 1992.
11. Solorzano CC, Middleton LP, Hunt KK, et al: Trattamento ed esito di pazienti con carcinoma papillare intracistico della mammella. Am J Surg 184:364-368, 2002.
12. al-Kaisi N: Lo spettro della’ zona grigia ‘ nella citologia mammaria. Una revisione di 186 casi di citologia atipica e sospetta. Acta Cytol 38:898-908, 1994.
13. MacGrogan G, Tavassoli FA: Papillomi atipici centrali del seno: uno studio clinico-patologico di 119 casi. Virchows Arch 443: 609-617, 2003.
14. Carder PJ, Garvican J, Haigh I, et al: La biopsia del nucleo dell’ago può distinguere in modo affidabile tra lesioni papillari benigne e maligne del seno. Istopatologia 46: 320-327, 2005.
15. Hill CB, Yeh IT: modelli di colorazione delle cellule mioepiteliali delle lesioni mammarie papillari. Am J Clin Pathol 123:36-44, 2005.
16. Di Cristofano C, Mrad K, Zavaglia K, et al: Lesioni papillari della mammella: una progressione molecolare. Breast Cancer Res Treat 90: 71-76, 2005.
17. Markopoulos C, Kouskos E, Gogas H, et al: Diagnosi e trattamento dei carcinomi mammari intracistici. Am J Surg 68: 783-786, 2002.
18. Harris KP, Faliakou EC, Exon DJ, et al: Trattamento ed esito del carcinoma papillare intracistico del seno. Fr J Surg 86: 1274-1275, 1999.
19. Rosen PP: Carcinoma papillare, nella patologia mammaria di Rosen, pp 335-354. Filadelfia; Lippincott Williams & Wilkins; 1997.
