L’ipotesi di Knudson, nota anche come ipotesi a due colpi, è l’ipotesi secondo cui la maggior parte dei geni soppressori del tumore richiedono che entrambi gli alleli siano inattivati, attraverso mutazioni o silenziamento epigenetico, per causare un cambiamento fenotipico. È stato formulato per la prima volta da Alfred G. Knudson nel 1971 e ha portato indirettamente all’identificazione di geni correlati al cancro. Knudson ha vinto il 1998 Albert Lasker Clinical Medical Research Award per questo lavoro.
Knudson ha eseguito un’analisi statistica sui casi di retinoblastoma, un tumore della retina che si verifica sia come malattia ereditaria che sporadicamente. Ha notato che il retinoblastoma ereditato si verifica in età più giovane rispetto alla malattia sporadica. Inoltre, i bambini con retinoblastoma ereditato spesso hanno sviluppato il tumore in entrambi gli occhi, suggerendo una predisposizione sottostante.
Knudson ha suggerito che due” colpi ” al DNA erano necessari per causare il cancro. Nei bambini con retinoblastoma ereditato, la prima mutazione in quello che in seguito è stato identificato come il gene RB1, è stata ereditata, la seconda acquisita. Nel retinoblastoma non ereditato, invece, due mutazioni, o “colpi”, dovevano avvenire prima che un tumore potesse svilupparsi, spiegando l’insorgenza successiva.
È stato successivamente scoperto che la carcinogenesi (lo sviluppo del cancro) dipendeva sia dalla mutazione dei proto-oncogeni (geni che stimolano la proliferazione cellulare) sia dall’inattivazione dei geni soppressori del tumore, che sono geni che tengono sotto controllo la proliferazione. L’ipotesi di Knudson si riferisce specificamente, tuttavia, all’eterozigosità dei geni soppressori del tumore. È necessaria un’inattivazione di entrambi gli alleli, poiché di solito è sufficiente un singolo gene soppressore funzionale del tumore. Alcuni geni soppressori del tumore sono stati trovati per essere “dose-dipendente” in modo che l’inibizione di una copia del gene (tramite modificazione genetica o epigenetica) può incoraggiare un fenotipo maligno, che è chiamato aploinsufficienza.
