Junying Yuan ha istituito un laboratorio indipendente presso il Massachusetts General Hospital di Harvard nel 1989, immediatamente dopo il completamento del suo dottorato di ricerca. I suoi sforzi iniziali erano diretti a fornire prove del ruolo funzionale delle caspasi nella mediazione dell’apoptosi dei mammiferi. Il suo lavoro indipendente in questa fase ha fornito le prime intuizioni sui meccanismi molecolari nell’apoptosi dei mammiferi, che hanno contribuito in modo significativo al premio Nobel per la Chimica vinto dal suo supervisore di dottorato, Robert Horvitz.
Nel 1996, Yuan trasferì il suo laboratorio al Dipartimento di Biologia cellulare del campus di Longwood della Harvard Medical School, dove continuò le sue indagini sulla morte cellulare. Il suo lavoro ha approfondito ulteriormente la morte cellulare programmata e ha rivelato un’ampia coorte di proteine coinvolte nella regolazione e nelle conseguenze dell’apoptosi. Alcuni lavori notevoli includono la sua scoperta che la scissione di BID da caspasi-8 media il danno mitocondriale nell’apoptosi e la sua scoperta del ruolo di caspasi-11 nella regolazione dell’infiammazione guidata da caspasi-1.
Nel 2005, il gruppo di Yuan ha scoperto una forma non apoptotica di morte cellulare necrotica programmata, che hanno definito “necroptosi”. Altri gruppi hanno osservato per la prima volta che la stimolazione della famiglia di recettori del dominio della morte(DR) Fas/TNFR ha attivato una via apoptotica canonica; tuttavia, in molti tipi di cellule, non solo l’inibizione della caspasi non riesce a inibire la morte cellulare, come ci si aspetterebbe dall’apoptosi canonica, ma le cellule stimolate hanno sperimentato una forma di morte cellulare Il gruppo di Yuan ha condotto uno schermo chimico che ha identificato una piccola molecola in grado di inibire la morte cellulare guidata da DR, necrostatin-1, e ha dimostrato il ruolo della necroptosi nella lesione neuronale ischemica, ipotizzando così un ruolo potenziale per necrostatin-1 nel trattamento dell’ictus. Il suo gruppo ha quindi identificato RIPK1 come l’obiettivo per necrostatin-1, implicandolo così come un attore chiave nella necroptosi.
Yuan ha continuato a identificare e caratterizzare i membri della rete di segnalazione responsabile della regolazione della necroptosi e continua a chiarire i meccanismi della necroptosi esplorando il suo potenziale come obiettivo di intervento terapeutico. La necrosi era precedentemente considerata una forma di morte cellulare passiva, forzata in risposta allo stress. Questa convinzione aveva spinto un’avversione verso lo sviluppo di applicazioni terapeutiche mirate alla necrosi. Nel dimostrare una forma di necrosi programmata, il lavoro di Yuan ha rivelato nuove vie di trattamento per una coorte sempre crescente di malattie in cui è implicata la necroptosi. A partire dal 2019, gli inibitori di piccole molecole di RIPK1 sono avanzati oltre gli studi clinici umani di fase I per il trattamento di varie malattie infiammatorie e neurodegenerative, tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il morbo di Alzheimer, l’artrite reumatoide, la psoriasi e il morbo di Crohn.
