KARAOKE: olio di Krill rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoartrosi del ginocchio: protocollo per uno studio controllato randomizzato

Studio di progettazione

Questo studio randomizzato di olio di krill per l’OA del ginocchio (KARAOKE) consiste in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato superiorità di prova nel corso di 24 settimane. Lo studio è stato registrato nel registro degli studi clinici australiani della Nuova Zelanda prima del reclutamento e la segnalazione degli studi sarà guidata dalla dichiarazione Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Miriamo a reclutare un campione di convenienza di 260 pazienti con OA clinica del ginocchio, dolore al ginocchio significativo e sinovite da versamento visualizzato su MRI. I pazienti saranno reclutati tramite la rete di sperimentazione clinica OA, presso ospedali pubblici australiani a Melbourne, Sydney, Adelaide e Perth e un istituto di ricerca a Hobart, utilizzando una strategia combinata, compresa la collaborazione con medici generici, reumatologi e chirurghi ortopedici, nonché la pubblicità attraverso i media locali e sociali. I pazienti saranno incoraggiati a contattare il loro infermiere di ricerca locale via e-mail o telefono.

Criteri di inclusione

I criteri di inclusione sono i seguenti: maschi e femmine di età ≥ 40 anni; con dolore significativo al ginocchio nella maggior parte dei giorni (definito come un punteggio di dolore ≥ 40 mm su un VAS di 100 mm); e soddisfare i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) per l’OA sintomatica del ginocchio , valutata da un medico, e qualsiasi sinovite da versamento presente sulla risonanza magnetica (definita come grado 1 o più in base al punteggio WORM modificato ).

Criteri di esclusione

I criteri di esclusione sono i seguenti:

1. Significativo infortunio al ginocchio negli ultimi 6 mesi

2. l’Uso di anticoagulanti, ad alte dosi di aspirina o Fans, come l’olio di krill è controindicato in persone

3. mancanza di volontà di interrompere l’assunzione di olio di krill e di olio di pesce farmaci 30 giorni prima della prova e durante il periodo di prova (minimo 4 settimane di washout)

4. Altre forme di artrite infiammatoria (in particolare l’artrite reumatoide e la gotta)

5. frutti di mare allergia

6. l’Artroscopia o chirurgia a cielo aperto nello “studio” del ginocchio negli ultimi 12 mesi

7. Iniezioni di corticosteroidi (ultimi 3 mesi) o di acido ialuronico (ultimi 6 mesi), l’indice del ginocchio

8. le Donne che sono in gravidanza o allattamento al seno

9. l’Uso di qualsiasi farmaco in fase di sperimentazione(s) e/o dispositivi entro 30 giorni prima della randomizzazione

10. Presenza di una grave malattia medica che può precludere 24 settimane di follow-up

11. Incapacità di fornire il consenso informato

12. l’Incapacità di avere una risonanza magnetica (claustrofobia, pacemaker, di metallo negli occhi, in metallo, in ginocchio, che interrompono le immagini presso l’area di interesse)

13. Grave OA del ginocchio (restringimento dello spazio articolare (JSN)) ai raggi x di grado 3 utilizzando l’Artrosi Società di Ricerca Internazionale (OARSI) atlas )

Randomizzazione e accecante

i partecipanti di Studio sono stati assegnati a ricevere l’olio di krill o placebo in un 1:1 rapporto basato sul computer-generated di numeri casuali utilizzando un centrale di randomizzazione sito web, ospitato dall’Università di Tasmania utilizzando adattivo di allocazione (minimizzazione) . In breve, il programma di randomizzazione ha esaminato il numero di partecipanti attualmente assegnati a ciascuno dei due bracci e quindi ha regolato le soglie di randomizzazione in modo che il braccio con il minor numero di partecipanti avesse maggiori possibilità di essere selezionato. La randomizzazione sarà stratificata per sito di studio ed è accessibile da un sito web dedicato. Questo sarà condotto da membri dello staff senza alcun coinvolgimento diretto nello studio.

Lo studio randomizzato controllato sarà in doppio cieco, con pazienti e sperimentatori che valutano i risultati in cieco rispetto all’allocazione del trattamento. L’occultamento dell’allocazione e il doppio accecamento saranno assicurati da: 1) uso di softgel identici per ciascun gruppo; 2) misure oggettive dei cambiamenti strutturali del ginocchio apportati da osservatori addestrati accecati all’allocazione del gruppo; e 3) misure soggettive adottate da infermieri di ricerca accecati all’allocazione del gruppo.

Lo sblocco di emergenza sarà consentito in situazioni limitate che hanno un impatto sulla sicurezza dei pazienti in studio. Code-break per l’intero programma di randomizzazione sarà mantenuto dall’Università della Tasmania. I pazienti non in cieco saranno sospesi dal trattamento, ma continueranno ad essere seguiti secondo lo schema di follow-up previsto.

Intervento

Le persone eleggibili riceveranno 2 × 1 g di softgel al giorno di olio di krill o placebo per 6 mesi. L’olio di krill (Superba Boost product) contiene 190 mg/g di EPA e 100 mg/g di DHA. Il contenuto totale di omega-3 è 350 mg / g, totale omega-6 è 12 mg / g, quindi il rapporto omega-3 a omega-6 è 29. Il placebo utilizzato è una miscela di oli vegetali (olio di oliva vergine spremuto a freddo, olio di mais, olio di palmisti, trigliceridi a catena media), non contenenti EPA o DHA e meno di 5 mg/g (0,5%) altri omega-3 (prevalentemente acido oleico (C18:1n9) e acido linoleico (C18:2n6)). Sia l’olio di krill che il placebo sono forniti in softgels di glicerina opaca non distinguibili. Una piccola quantità di aroma di vaniglia aggiunto al guscio di softgels attivi e placebo per garantire un gusto e un odore uniformi. Tutti i pazienti continueranno la cura usuale dai loro operatori sanitari di trattamento.

Procedura di studio e punti temporali

Gli assistenti di ricerca effettueranno prima lo screening per telefono. Se i primi controlli di ammissibilità allo studio sono favorevoli, i partecipanti saranno prenotati per una visita di screening faccia a faccia per determinare ulteriormente l’ammissibilità e spiegare cosa è coinvolto nello studio. Alla visita faccia a faccia di screening, i pazienti completeranno i questionari, eseguiranno una radiografia del ginocchio e una risonanza magnetica, forniranno un campione di sangue e avranno una valutazione clinica da parte di un medico dello studio per garantire che i criteri di inclusione siano soddisfatti. Il ginocchio dello studio sarà definito come quello con OA sintomatico che soddisfa tutti i criteri di inclusione. Se entrambe le ginocchia soddisfano questi criteri, il medico dello studio deciderà quale è il ginocchio dello studio, in genere quello con il punteggio di dolore più alto.

La tabella 1 delinea il calendario delle valutazioni. Dopo lo screening, ci saranno tre visite di studio (settimane 0, 12 e 24). Gli stessi assistenti di ricerca, che sono accecati all’allocazione del trattamento, misureranno tutte le variabili cliniche, somministreranno questionari, monitoreranno la conformità e registreranno gli eventi avversi a queste visite. Ulteriori outs posta questionario avverrà mensilmente. La risonanza magnetica si verificherà allo screening e alla settimana 24; la radiografia del ginocchio verrà eseguita allo screening; i campioni di sangue vengono prelevati allo screening, 12 e 24 settimane e i campioni di urina vengono prelevati al basale e alla settimana 24.

I partecipanti interromperanno il coinvolgimento nello studio se hanno bisogno di usare farmaci controindicati (oli marini, anticoagulanti, aspirina ad alte dosi, FANS), interrompono l’assunzione di farmaci in studio o il partecipante o gli investigatori del sito richiedono l’interruzione.

Assicurazione di qualità

Per assicurare l’esecuzione di alta qualità della prova conformemente al protocollo, tutto il personale di prova sarà formato dagli investigatori principali e fornito di un libro standard di protocollo che contiene i dettagli delle procedure operative standard, dei contatti di prova, delle visite, delle misure, del monitoraggio e delle forme di relazione di caso. I dati sono raccolti utilizzando gli stessi moduli tra i siti, questi dati sono controllati dal personale di Hobart e le eventuali discrepanze sono chiarite.

Risultati primari

Abbiamo due risultati primari per questo studio, valutando i miglioramenti nei sintomi e nella progressione strutturale. Questi sono cambiamenti nel dolore al ginocchio valutati da VAS nell’arco di 24 settimane e cambiamenti nel volume del versamento-sinovite valutati dalla risonanza magnetica. Tutti i risultati e i punti temporali della valutazione sono elencati nella Tabella 2.

Altre misure di outcome

intensità del Dolore

dolore al Ginocchio, dolore alla schiena e dolore mano sarà valutata utilizzando un 100 mm VAS chiedendo “su questa linea, a pensare al tuo studio ginocchio/indietro/più dolorosa mano, dove si vota il tuo dolore, utilizzando gli ultimi 7 giorni di tempo frame” più di 4, 8, 12, 16 e 20 (ma non le 24 settimane.

Valuteremo anche il dolore utilizzando il Western Ontario e McMasters Universities Osteoartrite Index (WOMAC), anche nei precedenti 7 giorni. Cinque elementi della scala del dolore WOMAC in formato VAS da 100 mm saranno utilizzati per valutare il dolore durante la deambulazione su una superficie piana, salendo e scendendo le scale, di notte mentre si è a letto, seduti o sdraiati e in piedi durante gli ultimi 7 giorni. Gli elementi saranno sommati per creare un punteggio totale di dolore WOMAC (intervallo 0-500). Gli articoli incompleti saranno trattati secondo la guida per l’utente WOMAC . Se manca solo un elemento, i restanti quattro elementi verranno mediati e quindi moltiplicati per cinque. Il punteggio del dolore WOMAC sarà considerato non valido se manca più di un elemento.

Funzione ginocchio

La funzione ginocchio verrà valutata utilizzando WOMAC . Diciassette elementi del WOMAC funzione scala di 100 mm di VAS formato viene utilizzato per valutare la funzione durante le discese le scale, salendo le scale, passando da seduto, in piedi, piegando a pavimento/raccolta di un oggetto, di camminare su una superficie piana, ad entrare/uscire dalla macchina, andare a fare la spesa, mettere su calze, passando da letto, decollo, calze, sdraiato nel letto, ad entrare/uscire dalla vasca da bagno, salotto, ottenere on/off con servizi igienici, pesanti doveri domestici, e la luce doveri domestici negli ultimi 7 giorni. Gli elementi verranno sommati per creare un punteggio totale della funzione WOMAC (intervallo 0-1700). Se mancano due o meno elementi, gli elementi rimanenti verranno mediati e quindi moltiplicati per 17 . Il punteggio della funzione WOMAC sarà considerato non valido se mancano più di due elementi.

Risultati della risonanza magnetica

Verrà eseguita una risonanza magnetica del ginocchio “studio” (screening, settimana 24). Le ginocchia saranno imaged nel piano sagittale su un’unità di risonanza magnetica di tutto il corpo di 1.5 T o 3 T facendo uso di una bobina dedicata del ginocchio. Le sequenze includeranno T2-ponderata saturazione del grasso tridimensionale (3-D) sequenza di eco spin veloce (volume versamento-sinovite, difetti della cartilagine, BMLs); T1-ponderata saturazione del grasso 3-D gradient-richiamato sequenza di acquisizione (volume della cartilagine, spessore della cartilagine); e T2 mappatura (Tabella 3).

Ginocchio effusione-sinovite

Effusione-sinovite è definita come la presenza di fluido intra-articolare-segnale equivalente su T2 ponderata sequenza MRI (Fig. 1). Un sistema di punteggio di imaging a risonanza magnetica a tutto organo modificato (WORMS) sarà utilizzato per valutare semi-quantitativamente la sinovite da versamento (grado da 0 a 3) in quattro regioni di interesse (ROI; sacca sovrapatellare, porzione centrale, cavità femorale posteriore, cavità subpoplitea) in termini di distensione massima stimata della cavità sinoviale. Il punteggio più alto per uno qualsiasi dei quattro ROI verrà utilizzato come versamento massimo del ginocchio. L’affidabilità intraclass valutata come κ ponderata in 50 immagini selezionate casualmente era 0,63-0.75 in diverse subregioni, e l’affidabilità interclasse inter-rater era 0,65–0,79 .

Il volume di versamento-sinovite sarà misurato utilizzando un metodo di segmentazione semiautomatico in base al segnale equivalente fluido intra-articolare su base sezione per sezione in ciascun ROI. Il rendering finale del volume 3D verrà generato utilizzando software di imaging interno commerciale. Variazione del volume di versamento-sinovite viene calcolata sottraendo i valori basali dai valori di follow-up. L’affidabilità intra-rater era di 0,97 nell’intera articolazione (0,98 nella sacca sovrapatellare e 0,95 nella porzione centrale). L’affidabilità inter-rater era di 0,99 nell’intera articolazione (0,99 nella sacca sovrapatellare e 0,93 nella porzione centrale). Il volume di versamento-sinovite era altamente correlato con il punteggio di versamento-sinovite (rho 1/4 0,77, P < 0,01 per il totale; rho 1/4 0,91, P < 0,01 per la sacca sovrapatellare; e rho 1/4 0,77, P < 0,01 per la porzione centrale) .

Differenziare i versamenti dalla sinovite sulle immagini RM richiede la somministrazione di un mezzo di contrasto (gadolinio), che può causare nefrotossicità. Mentre questo è raro, non consideriamo i benefici di tale differenziazione tra sinovite e versamento giustifica il rischio per i nostri partecipanti allo studio, e quindi non l’abbiamo usato.

Lesioni del midollo osseo

Le lesioni del midollo osseo (BMLs) saranno definite come un’area di iperintensità non definita nell’osso subcondrale in RM. Le BMLS saranno valutate sulle sequenze sagittali T2 ponderate nei siti tibiale, femorale mediale, tibiale laterale, femorale laterale e rotuleo mediale utilizzando un sistema di punteggio WORM modificato . La dimensione massima di ogni lesione sarà misurata anche utilizzando cursori software applicati all’area più grande della lesione, come precedentemente descritto . Abbiamo dimostrato un coefficiente di correlazione intraclasse (intrac) di 0,97 utilizzando questo metodo. La dimensione totale della BML sarà calcolata come la somma di ogni lesione all’interno dei siti mediale tibiale, femorale mediale, tibiale laterale, femorale laterale e rotula.

Ultrasuoni

Le ginocchia saranno riprese utilizzando una macchina ad ultrasuoni Esaote Mylab 70 VXG a Perth (Tabella 4), con scansioni eseguite da un singolo ecografo. Le immagini saranno memorizzate per essere rilette per determinare l’affidabilità intra-reader).

Sinovite in supra rotula sacchetto essere definito come una combinazione di ipertrofia sinoviale e versamento (tramite Misure di Outcome in Reumatologia (OMERACT) definizioni ) e ha segnato su una scala 0-3 con grado 0 = no sinovite, grado 1 = minima distensione del recesso da anormale interno ipoecogena o anecoica (relativa al tessuto adiposo sottocutaneo) materiale grado 2 = moderata distensione o di allargamento della cavità da anormale interno ipoecogena o anecoica (relativa al tessuto adiposo sottocutaneo) materiale con tv o limite superficiale concavo e grado 3 = distensione o allargamento grave della cavità da materiale ipoecogeno o anecoico interno anormale (relativo al tessuto adiposo subdermico) con limite superficiale sporgente. La profondità di effusione (mm) sarà misurata solo nella sacca sovrapatellare (SPP), da un’immagine longitudinale ancora mediana, misurando la profondità massima di effusione in questo piano.

Nella SPP, la regione parapatellare mediale e la regione parapatellare laterale, l’ipertrofia sinoviale, l’effusione e il segnale doppler di potenza (definiti utilizzando le definizioni OMERACT ) saranno valutati come assenti (0) o presenti (1).

Test della soglia del dolore di pressione

Il test della soglia del dolore di pressione (PPT) sarà condotto utilizzando un algometro di pressione (FDN200, Wagner Instruments, USA) con un’area della sonda di 1 cm2, che esercita pressioni fino a 200 N/cm2/2000 kPa. Il PPT è determinato utilizzando un’intensità di stimolo ascendente (aumentando lentamente le rampe di 50 kPa / s (~0.5 kg/cm2s) applicato bilateralmente sui tre siti di test: l’articolazione interessata (ginocchio, valutata sopra la tibiale sotto la linea articolare mediale), un’articolazione non interessata (articolazione radioulnar prossimale ipsilaterale) e sopra l’eminenza thenar. Al partecipante allo studio viene chiesto di avvisare l’esaminatore non appena la sensazione diventa dolorosa e la pressione esercitata viene registrata. Il PPT è determinato dalla media della soglia da una serie di tre intensità di stimolo ciascuna applicata come una rampa lentamente crescente di 50 kPa / s .

OMERACT–OARSI responder criteria

La risposta all’olio di krill sarà valutata utilizzando il set di criteri di risposta OMERACT–Osteoartrite Society International (OARSI). I partecipanti saranno classificati come rispondenti se presentano un elevato miglioramento del dolore (utilizzando il SAV) o della funzione (utilizzando la scala della funzione WOMAC) ≥ 50% e una variazione assoluta ≥ 20; o se presentano una variazione relativa positiva (≥20%) o assoluta (≥10) in due su tre del dolore, della funzione o della valutazione globale del paziente.

Forza muscolare degli arti inferiori

La forza muscolare degli arti inferiori è un correlato chiave del dolore e in genere aumenta quando il dolore si riduce . Valuteremo la forza delle gambe degli arti inferiori in entrambe le gambe contemporaneamente, utilizzando un dinamometro (TTM Muscular Meter, Tokyo, Giappone) come descritto in precedenza . Questo viene fatto in duplice copia e viene utilizzata la media delle due stime. I muscoli misurati in questa tecnica sono principalmente i quadricipiti e i flessori dell’anca. La stima di ripetibilità precedentemente pubblicata (α di Cronbach) per questo metodo è 0,91 .

Misura del dolore osteoartrite intermittente e costante

Il dolore osteoartrite intermittente e costante (ICOAP) è una misura multidimensionale OA-specifica progettata per valutare in modo completo l’esperienza del dolore nelle persone con OA dell’anca o del ginocchio. Ciò include l’intensità del dolore, la frequenza e l’impatto sull’umore, sul sonno e sulla qualità della vita, indipendentemente dall’effetto del dolore sulla funzione fisica , negli ultimi 7 giorni. Contiene 11 elementi in due domini con due elementi supplementari sulla prevedibilità del dolore intermittente e utilizza scale di valutazione con cinque categorie di risposta, ad esempio, “niente affatto”, “leggermente”, “moderatamente”, “gravemente” e “estremamente”. Ogni elemento ICOAP è valutato da 0 a 4; i dati mancanti sono trattati secondo le regole nella guida per l’utente . I punteggi vengono prodotti separatamente per ogni sottoscala sommando i punteggi sottoscala per ogni elemento e normalizzando ogni punteggio da 0 (nessun dolore) a 100 (dolore estremo). L’ICOAP è affidabile (α 0.93 di Cronbach, IC 0.85 ) e valido .

Qualità della vita

La qualità della vita sarà valutata utilizzando il questionario Assessment of Quality of Life (AQoL-6D), che valuta sei dimensioni classificate separatamente (Vita indipendente, Relazioni, salute mentale, Coping, Dolore e sensi), ciascuna con numeri di articolo e livelli di risposta variabili . L’AQoL-6D ha buone proprietà psicometriche . I punteggi delle utility saranno calcolati in base ai metodi pubblicati sul sito Web di AQoL con un intervallo 0-1 dove 0 indica lo stato di salute peggiore e 1 il migliore.

Campioni di sangue

Campioni di sangue a digiuno saranno ottenuti dai partecipanti allo studio allo screening, 12 e 24 settimane. I campioni saranno analizzati per glucosio a digiuno, lipidi (totale, HDL e LDL) e hsCRP. Il sangue sarà testato fresco o conservato a – 80 °C.

Altre valutazioni

Radiografie

Una radiografia semiflexata antero-posteriore del ginocchio “studio” sarà eseguita allo screening. I raggi X saranno valutati per il restringimento dello spazio articolare e gli osteofiti su una scala a quattro punti (0-3) utilizzando l’atlante OARSI . Nelle nostre mani questo metodo ha una riproducibilità molto elevata con un IC di 0,98 per il restringimento dello spazio articolare e 0,99 per gli osteofiti .

Antropometria

Questi includono altezza (stadiometro) e peso (bilance elettroniche) e indice di massa corporea (BMI) (peso/altezza2) misurato alle settimane 0, 12 e 24.

painDETECT

Il dolore neuropatico sarà valutato dal questionario painDETECT (da− 1 a 38) allo screening per fornire informazioni sul livello di contributi nocicettivi e/o neuropatici al dolore. Un punteggio painDETECT < 12 è definito come dolore neuropatico improbabile e 13-18 come possibile dolore neuropatico .

Farmaci concomitanti

L’uso di farmaci antidolorifici sarà registrato mediante questionario a tutte le visite. Ai partecipanti verrà chiesto di mantenere i farmaci il più stabili possibile (inclusi i FANS) e utilizzare il paracetamolo come farmaco di salvataggio. L’uso di pesce e olio di krill durante lo studio non sarà consentito e l’uso deve cessare 2 settimane prima della randomizzazione. I partecipanti che iniziano la terapia anticoagulante saranno ritirati dallo studio. Valuteremo l’uso analgesico dai dati del farmaco.

Ipotesi e aderenza al trattamento

Ai partecipanti allo studio verrà chiesto quale trattamento pensano di aver ricevuto alle valutazioni di 12 e 24 settimane con le seguenti opzioni: olio di krill, placebo o non sono sicuro.

L’aderenza al trattamento sarà anche valutata alle valutazioni di 12 e 24 settimane con metodi standard di conteggio delle pillole .

Valutazione della sicurezza

Gli eventi avversi saranno monitorati durante tutto lo studio. Il monitoraggio standard di sicurezza ed efficacia sarà effettuato attraverso visite faccia a faccia regolari e telefonate tra le visite. I pazienti sono invitati a segnalare spontaneamente eventuali eventi avversi al personale di ricerca. I dettagli dell’evento avverso e il suo rapporto con l’intervento di studio saranno registrati e segnalati ai Comitati etici locali per la ricerca umana in conformità con i requisiti dei singoli comitati.

Calcoli delle dimensioni del campione

Utilizzando i dati di un altro studio condotto nel nostro centro , ipotizzando una differenza di 10 mm tra olio di krill e placebo sulla scala del dolore VAS (riduzione dei punteggi del dolore VAS nel gruppo placebo di-15,5 ± 25,5 mm in 12 settimane) e utilizzando ipotesi di potenza del 90% e probabilità del 5% di errore di tipo 1 (alfa = 0,05), avremo bisogno di 234 partecipanti. Regolando la perdita del 10% per il follow-up, abbiamo bisogno di partecipanti 260 (130 in ogni braccio). Sulla base dei dati sul volume di versamento-sinovite nella nostra vitamina D RCT per il ginocchio OA, c’era 13,7 ml (SD = 10.7) nel gruppo placebo e 13,6 ml (8,1) nel gruppo attivo (in quelli con versamento-sinovite all’arruolamento, cioè 60%) al basale . Con 234 soggetti avremo il 90% di potenza per rilevare una differenza di 4,5 ml. È probabile che vedremo almeno una riduzione di questa quantità con un trattamento che mira efficacemente all’infiammazione. Quale livello rifletta il significato clinico è incerto, ma questo livello è circa 2,5 volte il cambiamento che potrebbe essere previsto con l’errore di misurazione. Inoltre, i dati modellati dalla nostra coorte tasmaniana a lungo termine dimostrano che una riduzione della dimensione della sinovite da versamento di 4,5 ml diminuirà la necessità di sostituzione articolare del 30% in 13 anni (dati non pubblicati).

Analisi statistica

Le analisi primarie saranno analisi intention-to-treat di risultati primari e secondari. Le analisi per protocollo verranno eseguite come analisi secondarie.

Le variazioni del dolore al ginocchio, della dimensione del versamento al ginocchio-sinovite e di qualsiasi altro risultato che sono stati raccolti utilizzando una scala lineare saranno analizzati utilizzando un modello misto lineare con il trattamento, il mese e la loro interazione (trattamento × mese) come covariate, così come l’esito misurato al basale e l’interazione al basale con il mese. L’incidenza degli eventi avversi sarà valutata utilizzando la regressione binomiale log. I dati correlati all’interno dei centri di sperimentazione e le misure ripetute saranno affrontati utilizzando il centro di sperimentazione e l’identificazione del paziente come intercettazioni casuali. Mese sarà trattato come effetto casuale per consentire diversi effetti di trattamento tra i pazienti nel corso del tempo. La sensibilità dei modelli alla struttura per gli effetti casuali e le strutture di covarianza sarà valutata utilizzando test del rapporto di verosimiglianza. La variazione delle misure di risultato all’interno di ciascun gruppo e le differenze nelle variazioni tra i gruppi dalla linea di base al follow-up saranno calcolate utilizzando combinazioni lineari dei coefficienti stimati. Se ci sono squilibri di base nelle covariate tra i gruppi di trattamento, considereremo l’aggiustamento per loro in base al fatto che consideriamo lo squilibrio clinicamente significativo. I dati mancanti causati dalla perdita di follow-up e non risposte saranno affrontati aggiungendo variabili che hanno dati completi alla linea di base e possono spiegare la mancanza ai modelli di regressione.

L’analisi secondaria per i dati mancanti verrà eseguita in persone con aderenza completa ai farmaci (ad esempio, > 80% di softgels) e utilizzando l’imputazione. Le variabili di base con dati completi verranno utilizzate per l’imputazione dei dati assumendo che manchino a caso.

Verranno eseguite analisi di sottogruppi per esaminare quali sottogruppi possono rispondere meglio al trattamento. Questi includeranno la dimensione del versamento, OA del ginocchio radiografico, co-patologia presente su MRI, caratteristiche del dolore, livelli di marcatori infiammatori e misure lipidiche sieriche. La significatività statistica verrà impostata come valore P a due lati < 0,05.

Integrità e gestione dei dati

I dati saranno registrati utilizzando i moduli del case report ed elaborati centralmente presso l’Istituto Menzies per la ricerca medica, Università della Tasmania. Le copie cartacee dei moduli di report del caso saranno archiviate in un’area chiusa a chiave in ogni sito di studio con accesso protetto e limitato. I dati elettronici saranno conservati su server protetti da password con accesso limitato. Tutti i dati raccolti saranno mantenuti strettamente confidenziali. Si verificheranno backup giornalieri di tutti i dati elettronici per ridurre al minimo il rischio di perdita dei dati. Il trasferimento dei dati verrà crittografato con tutti i dati de-identificati. Solo i membri del team di ricerca che devono contattare i pazienti dello studio, inserire dati o eseguire il controllo della qualità dei dati avranno accesso alle informazioni sui pazienti.

Dopo il completamento dello studio, le copie cartacee dei dati saranno archiviate in un archivio sicuro. Gli identificatori non saranno rimossi nel caso in cui sia necessario il follow-up dei pazienti dello studio; tuttavia, i dati elettronici continueranno ad essere conservati in una banca dati elettronica sicura. Questo rimarrà protetto da password e con accesso concesso solo ai ricercatori dello studio, salvo diversa autorizzazione da parte del team dello studio.

Sospensione

Se i pazienti si ritirano dallo studio prima di 6 mesi di follow-up, verranno registrati il motivo e la data. Una risonanza magnetica precoce sarà presa in considerazione per i partecipanti che non possono effettuare la visita finale.

Ruoli e responsabilità e monitoraggio

L’Università della Tasmania (come sponsor del processo) e i principali investigatori sono responsabili di tutti gli aspetti del processo, tra cui progettazione, condotta e supervisione. I principali investigatori monitoreranno la condotta e lo stato di avanzamento del progetto in ogni sito. Il coordinatore di prova visiterà ogni sito di studio per assicurarsi che tutte le procedure di prova siano conformi al protocollo di prova. I principali ricercatori e il gruppo di ricerca avranno teleconferenze regolari per garantire un’esecuzione efficiente dello studio e un monitoraggio continuo dei progressi dello studio, con documenti di sintesi diffusi dopo ogni riunione. L’olio di krill ha un buon profilo di sicurezza ed è disponibile da banco, quindi non intendiamo utilizzare una scheda di monitoraggio della sicurezza dei dati. Lo studio viene anche monitorato in ogni sito da un reumatologo praticante.

Piani di diffusione

I risultati di questo studio saranno presentati a conferenze e pubblicati su riviste scientifiche. Eventuali note o pubblicazioni derivanti dalla nostra ricerca saranno de-identificati. Verranno presentati solo i risultati statistici aggregati.

I risultati del progetto saranno diffusi per studiare i pazienti utilizzando un linguaggio non tecnico. La diffusione dei risultati complessivi dello studio ai pazienti avverrà in modo de-identificato e si baserà sull’intera popolazione dello studio. Il documento scientifico sarà disponibile per la diffusione ai partecipanti allo studio.