Da Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; e Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Pubblicato il: agosto 14, 2019
KEYNOTE-010 è uno studio in aperto di fase II / III che ha confrontato pembrolizumab (2 mg/kg o 10 mg/kg ogni 3 settimane) con docetaxel in pazienti precedentemente trattati con NSCLC avanzato con un punteggio di proporzione tumorale PD-L1 (TPS) dell ‘ 1% o superiore (Fig. 1). Il trattamento è stato continuato fino a 35 cicli (circa 2 anni), con la possibilità di ritrattamento con un secondo ciclo di pembrolizumab alla progressione. Gli endpoint primari erano sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS), con endpoint secondari di tasso di risposta globale e durata della risposta. I risultati dell’analisi iniziale sono stati pubblicati su The Lancet nel 2016 e hanno dimostrato un miglioramento significativo della OS ad un follow-up mediano di 13 mesi, con una OS mediana di 12,7 mesi per pembrolizumab rispetto a 8,5 mesi per docetaxel (HR 0,61; p < 0,0001).1 Ciò ha portato all’approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti di pembrolizumab in pazienti con NSCLC metastatico precedentemente trattato i cui tumori esprimono PD-L1 (TPS ≥ 1%).
I risultati di KEYNOTE-010 sono stati parte di una rivoluzione terapeutica nella gestione del NSCLC e hanno stimolato l’adattamento quasi universale dell’immunoterapia come trattamento di seconda linea per questa malattia. Risultati simili con altri inibitori del checkpoint PD-1/ PD-L1 come nivolumab2,3 e atezolizumab4 hanno cementato il ruolo dell’immunoterapia nel trattamento del NSCLC. Lo studio KEYNOTE-010 è stato anche il primo studio di fase III pubblicato per dimostrare l’utilità di selezionare i pazienti in base allo stato di espressione PD-L1 del tumore.1
Dati attuali
I risultati aggiornati del KEYNOTE-010 sono stati presentati al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica 2018.5 In linea con l’analisi finale precedentemente riportata, 1 i risultati aggiornati di efficacia e sicurezza di KEYNOTE-010 (con follow-up mediano di 42,6 mesi) confermano che pembrolizumab in monoterapia fornisce un beneficio di sopravvivenza clinicamente significativo rispetto a docetaxel come trattamento di seconda linea in NSCLC positivo per PD-L1 (TPS ≥ 1%) (Fig. 2). Nella popolazione complessiva di pazienti con NSCLC con TPS pari o superiore all ‘ 1%, si è verificata una OS mediana di 11.8 mesi nel gruppo trattato con pembrolizumab rispetto a 8,4 mesi nel gruppo trattato con docetaxel (HR 0,69; p < 0,00001). Il beneficio della OS è stato ancora maggiore nei pazienti con NSCLC con TPS del 50% o superiore, con una OS mediana sostanzialmente più lunga di 16,9 mesi con pembrolizumab rispetto a 8,2 mesi per docetaxel (HR 0,53; p < 0,00001). Il profilo di sicurezza di pembrolizumab in monoterapia in questo studio è stato coerente con l’analisi finale precedentemente riportata. Sebbene la durata dell’esposizione sia stata più lunga per i pazienti trattati con pembrolizumab, si sono verificati ancora meno eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5, verificatisi solo nel 16% del gruppo trattato con pembrolizumab rispetto al 37% del gruppo trattato con docetaxel. Non sorprende che una recente pubblicazione sul Journal of Thoracic Oncology che ha utilizzato i dati di questo studio abbia dimostrato che, oltre alla sopravvivenza prolungata, il trattamento con pembrolizumab in monoterapia era associato a una migliore qualità di vita correlata alla salute rispetto a docetaxel.6
Trovare la durata ottimale del trattamento
Le informazioni aggiornate da KEYNOTE-010 fornisce anche ulteriori informazioni su una domanda in corso: qual è la durata ottimale del trattamento con inibitori del checkpoint? C’è ancora poco consenso riguardo a questo problema nei pazienti con NSCLC e altre neoplasie maligne. Per il melanoma, i risultati aggiornati di KEYNOTE-006 hanno dimostrato che tra i pazienti trattati per 2 anni, la maggior parte (86%) ha avuto una risposta continua dopo 20 mesi di osservazione e di coloro che hanno avuto progressione della malattia, la maggioranza ha risposto al ritrattamento.CheckMate 153 ha valutato il trattamento continuo rispetto al trattamento a durata fissa di 1 anno con nivolumab in pazienti con NSCLC avanzato. I risultati preliminari hanno suggerito che il trattamento continuo oltre 1 anno è stato utile, con PFS migliorato (HR 0.42) e una tendenza verso il miglioramento del sistema operativo.8 Queste osservazioni suggeriscono che la cessazione a 1 anno è troppo presto. Tuttavia, rimane la domanda se i pazienti potrebbero potenzialmente interrompere dopo una durata del trattamento più lunga o se il trattamento deve essere continuato finché il farmaco è tollerato.
I risultati aggiornati di KEYNOTE-010 possono dare supporto all’idea di un corso di trattamento di 2 anni. Dei 79 pazienti che hanno completato 35 cicli (~2 anni) di trattamento, 26 (32,9%) hanno avuto un evento di PFS dopo aver completato i 2 anni, con un tasso di PFS a 36 mesi del 70,3%. Quattordici pazienti hanno continuato a ricevere un secondo ciclo di pembrolizumab dopo la progressione dopo i 35 cicli iniziali di trattamento. Di questi 14 pazienti, sei avevano una risposta parziale e cinque avevano una malattia stabile durante il secondo ciclo di trattamento; tutti gli 11 che hanno risposto o avevano una malattia stabile erano vivi al momento dell’analisi (Fig. 3). Questi risultati sono tra i primi di uno studio prospettico che mostra l’esito del ritrattamento con un inibitore del checkpoint in NSCLC. La percentuale sostanziale di pazienti con risposte in corso dopo l’interruzione del trattamento e l’osservazione che la maggior parte dei pazienti ritirati ha raggiunto una malattia stabile o una risposta parziale suggerisce che l’interruzione del trattamento a 2 anni può essere ragionevole. Tuttavia, questo si basa su un piccolo numero di pazienti e non esiste un follow-up a lungo termine sulla coorte di ritrattamento; in quanto tale, è prematuro concludere che questa sia la strategia migliore. Ulteriori studi, idealmente uno studio prospettico, sono necessari per valutare ulteriormente questo importante problema.
Nel complesso, i risultati del follow-up a lungo termine di KEYNOTE-010 confermano che pembrolizumab in monoterapia è un agente sicuro ed efficace per i pazienti con NSCLC che esprime PD-L1 precedentemente trattato, con un chiaro vantaggio rispetto alla chemioterapia sia in termini di sopravvivenza che di tollerabilità. La libertà a lungo termine durevole dalla progressione è osservata in una minoranza considerevole dei pazienti. ✦
Circa gli autori: Dr. Collier è un ematologia / oncologia fellow, Yale School of Medicine e Smilow Cancer Hospital. Il Dott. Herbst è professore di Medicina (Oncologia medica) e professore di Farmacologia; capo di Oncologia medica, Yale Cancer Center e Smilow Cancer Hospital; direttore associato per la ricerca traslazionale, Yale Cancer Center; e direttore ad interim di Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg è assistente professore di Medicina (Oncologia medica) presso Yale Cancer Center e Smilow Cancer Hospital.
1. I nostri servizi Pembrolizumab versus docetaxel per carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, PD-L1 – positivo, precedentemente trattato (KEYNOTE-010): uno studio controllato randomizzato. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non quamico avanzato. N Ingl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel nel carcinoma polmonare non a piccole cellule squamose in stadio avanzato. N Ingl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (OAK)precedentemente trattato: uno studio di fase 3, in aperto, multicentrico randomizzato controllato. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. I nostri servizi sono sempre a portata di mano. Follow – up a lungo termine nello studio KEYNOTE-010 di pembrolizumab (pembro) per NSCLC avanzato, anche in pazienti (pts) che hanno completato 2 anni di pembro e pts che hanno ricevuto un secondo ciclo di pembro. Ann Oncol. 2018;29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Qualità della vita correlata alla salute in KEYNOTE-010: uno studio di fase 2/3 di Pembrolizumab rispetto a Docetaxel in pazienti con NSCLC avanzato che esprime PD-L1 precedentemente trattato. J Toraco Oncol. 2019 Gennaio 31. .
7. Lungo GV, Schachter J, Ribaset A, et al. sopravvivenza a 4 anni e risultati dopo la cessazione di pembrolizumab (pembro) dopo 2 anni in pazienti (pts) con melanoma avanzato naive a ipilimumab (ipi) in KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Risultati randomizzati di durata fissa (1-yr) vs nivolumab continuo in pazienti (pts) con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28 (Suppl. 5): v460-v496.
