KEYNOTE-158 di prova: Pembrolizumab Produce Risposte durature nel Selezionare Noncolorectal Tumori

Da Matteo Stenger
febbraio 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

Come riportato nel Journal of Clinical Oncology di Aurelien Marabelle, MD, PhD, di Gustave Roussy, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Villejuif, e colleghi, di fase II, KEYNOTE-158 trial ha dimostrato robusto attività di pembrolizumab in pazienti con noncolorectal alta instabilità microsatellite (MSI–H)/mismatch riparazione-carenti (dMMR) tumori solidi.1 Sono state osservate differenze nei tassi di risposta oggettiva in base al tipo di tumore.

I risultati dello studio hanno supportato l’approvazione accelerata di maggio 2017 di pembrolizumab per il trattamento di pazienti con tumori solidi MSI-H o dMMR non resecabili o metastatici che progrediscono dopo un precedente trattamento e che non hanno opzioni di trattamento alternative soddisfacenti o con carcinoma colorettale MSI-H o dMMR che progrediscono dopo il trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.

Dettagli dello studio

Nello studio, 233 pazienti con tumori non colon-rettali avanzati precedentemente trattati sono stati arruolati tra febbraio 2016 e maggio 2018 da 55 siti in 18 paesi. Complessivamente, i pazienti avevano 27 tipi di tumore, con il più comune endometriale, gastrico, colangiocarcinoma e pancreatico. Il trattamento consisteva in pembrolizumab a 200 mg una volta ogni 3 settimane per 2 anni (35 cicli) o fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o sospensione del paziente. L’endpoint primario era la risposta obiettiva secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1, sulla revisione radiologica centrale indipendente.

Tra tutti i pazienti, l’età mediana era di 60 anni (37% ≥ 65 anni); il 59% era di sesso femminile; tutti avevano un performance status di Eastern Cooperative Oncology Group di 0 (48%) o 1; il 98% aveva lo stadio della malattia M1; il 2% aveva metastasi cerebrali; il 24% aveva ricevuto una terapia (neo)/adiuvante; e il numero di linee precedenti di terapia per la malattia ricorrente/metastatica era 0 nel 3%, 1 nel 37%, 2 nel 26%, 3 nel 18% e almeno 4 nel 16%.

Risposte

Al cutoff dei dati per l’analisi corrente (dicembre 2018), il follow-up mediano è stato di 13,4 mesi (intervallo = 0,4–34,2 mesi). Tra tutti i pazienti, è stata osservata una risposta obiettiva in 80 pazienti (34,3%), inclusa una risposta completa in 23 (9,9%). Il tempo mediano alla risposta è stato di 2,1 mesi. La durata mediana della risposta non era stata raggiunta al momento dell’analisi (range = da 2,9 a 31,3+ mesi). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 23,5 mesi.

I risultati nei pazienti con i tumori più comuni seguono:

Cancro dell’endometrio (n = 49): risposta in 20 pazienti = 57,1%, inclusa la risposta completa in 8.

• Durata della risposta mediana = non raggiunta (range = da 2,9 a 27,0+ mesi)
• Sopravvivenza mediana libera da progressione = 25,7 mesi; sopravvivenza globale mediana = non raggiunta (intervallo di confidenza del 95% = da 27,2 mesi a non raggiunta).

cancro Gastrico (n =24): risposta in 11 pazienti = 45.8%, tra cui una risposta completa in 4

• la durata Mediana della risposta = non raggiunto (gamma = 6.3 a 28,4+ mesi)
• sopravvivenza Mediana libera da progressione = 11.0 mesi, la sopravvivenza globale mediana = non raggiunto (gamma = 7.2 mesi per non raggiunto)

Colangiocarcinoma (n = 22): risposta in 9 pazienti = 40.9%, tra cui una risposta completa in 2

• la durata Mediana della risposta = non raggiunto (gamma = 4.1+ al 24,9+ mesi)
• sopravvivenza Mediana libera da progressione = 24.3 mesi, la sopravvivenza globale mediana = non raggiunto (95% CI = 6.5 mesi per non raggiunto)

il cancro del Pancreas (n =22): risposta in 4 pazienti = 18.2%, tra cui una risposta completa in 1

• la durata Mediana della risposta = 13.4 mesi (range = 8.1 a 16,0+ mesi)
• sopravvivenza Mediana libera da progressione = 2.0 mesi, la sopravvivenza globale mediana = 4.0 mesi

intestino tenue tumore (n = 19): risposta in 8 pazienti = 42.1%, tra cui una risposta completa in 3

• la durata Mediana della risposta= non raggiunto (gamma = 4.3+ a 31,3+ mesi)
• sopravvivenza Mediana libera da progressione = 9.2 mesi, la sopravvivenza globale mediana = non raggiunto (95% CI = 10.6 mesi per non raggiunto)

Il cancro ovarico (n = 15): risposta in 5 pazienti = 33.3%, tra cui una risposta completa in 3

• la durata Mediana della risposta = non raggiunto (gamma = 4.2 20,7+ mesi)
• sopravvivenza Mediana libera da progressione = 2.3 mesi; sopravvivenza globale mediana = non raggiunta (IC al 95% da 3,8 mesi a non raggiunta)
• Tra 13 pazienti con lesioni cerebrali, non sono state osservate risposte; la sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 1,1 mesi e 5,6 mesi.

Eventi avversi

Gli eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati nel 64,8% dei pazienti, con i più comuni affaticamento (14,6%), prurito (12,9%), diarrea (12,0%) e astenia (10,7%). Eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥ 3 si sono verificati nel 14,6% dei pazienti; gli eventi di grado 3 più comuni sono stati un aumento della gamma-glutamil transferasi (1,7%) e della polmonite (1,3%) e gli eventi di grado 4 si sono verificati in tre pazienti (sindrome di Guillain-Barre in uno, aumento dell’alanina aminotransferasi in uno e diminuzione dei neutrofili e dell’enterocolite in uno). Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati nel 7,7% dei pazienti. Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato alla sospensione di pembrolizumab nel 9,4%.

Eventi avversi immuno-mediati o reazioni all’infusione di qualsiasi grado si sono verificati in 23.2% dei pazienti, con il più comune ipotiroidismo, ipertiroidismo, colite e polmonite. Eventi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 6,0%; eventi di grado 3 consistevano in polmonite, gravi reazioni cutanee, epatite, ipertiroidismo, colite, diabete di tipo 1, sindrome di Guillain-Barre e pancreatite; reazioni di grado 4 consistevano in sindrome di Guillain-Barre e colite. Gli eventi avversi immuno-mediati hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5,2%. Una polmonite di grado 5 si è verificata in un paziente; non sono stati osservati altri eventi avversi fatali correlati al trattamento.

Gli investigatori hanno concluso: “Il nostro studio dimostra il beneficio clinico della terapia anti-programmata death-1 con pembrolizumab tra i pazienti con carcinoma non colon-rettale non resecabile o metastatico MSI-H/dMMR precedentemente trattato. La tossicità era coerente con la precedente esperienza con pembrolizumab in monoterapia.”

DISCLOSURE: Lo studio è stato finanziato da Merck Sharp & Dohme. Per informazioni complete sugli autori dello studio, visitare jco.ascopubs.org.