Background
Per la maggior parte dei tre decenni successivi alla sua prima descrizione nel 1960, Kingella kingae è stata considerata una rara causa di malattia umana che è stata solo raramente isolata da pazienti con infezioni scheletriche ed endocardite . Tuttavia, dai primi anni 1990, i miglioramenti nelle tecniche di coltura e nei metodi di rilevamento molecolare, insieme alla crescente familiarità dei laboratori di microbiologia clinica con la sua identificazione, hanno dimostrato che è significativamente più importante di quanto si pensasse in precedenza, in particolare nei neonati e nei bambini piccoli . È ormai riconosciuta come una causa frequente di batteriemia e infezioni osteoarticolari nei bambini di età inferiore ai quattro anni ed è stata associata ad alcuni casi di endocardite complicata e rapidamente progressiva e, anche se raramente, casi di polmonite, meningite, infezioni oculari, pericardite e peritonite . Ci sono anche segnalazioni di focolai di infezioni K. kingae nelle strutture di assistenza diurna .
Tuttavia, nonostante ciò, la comunità pediatrica è ancora in gran parte ignara dell’esistenza di questo organismo. Lo scopo di questa revisione è quindi quello di riassumere le attuali conoscenze di epidemiologia, trasmissione, presentazione clinica, diagnosi e trattamento delle infezioni da K. kingae nei bambini. PubMed è stato utilizzato per cercare tutti gli studi pubblicati negli ultimi 15 anni utilizzando le parole chiave: “Kingella kingae “e” bambini “o”pediatrici”. Sono stati trovati più di 200 articoli, ma solo quelli pubblicati in inglese o che fornivano dati basati sull’evidenza sono stati inclusi nella valutazione.
Discussione
Il patogeno e la sua identificazione
K. kingae è un anaerobico facoltativo, β-emolitico, organismo gram-negativo che è difficile da identificare nelle colture solide di routine di sangue o fluidi corporei come liquido sinoviale o essudati ossei in quanto è isolato in meno del 10% dei casi veramente positivi. Tuttavia, sono stati segnalati significativamente più casi quando gli essudati sono inoculati in fiale di emocoltura aerobica, in particolare quando i campioni positivi sono sottoculturati su una piastra di agar di sangue di agar di soia tripticasi con emoglobina del sangue di pecora al 5% o agar al cioccolato. Questa necessità di tecniche di coltura specifiche spiega perché l’eziologia di una serie di malattie invasive dovute a K. kingae (in particolare artrite settica e osteomielite nei bambini piccoli) non è stata inizialmente identificata, portando così alla definizione di “infezioni ossee cultura-negative di origine sconosciuta” .
È ancora più difficile identificare K. kingae in campioni faringei coltivati a causa della sua crescita relativamente lenta e dell’alta densità della flora batterica residente, anche se questo può essere superato utilizzando un mezzo selettivo costituito da agar sanguigno con aggiunta di vancomicina per inibire la crescita della flora concorrente .
I migliori mezzi per rilevare K. kingae sono i test di amplificazione degli acidi nucleici recentemente sviluppati perché non solo sono significativamente più sensibili della coltura, ma riducono anche il tempo necessario per l’identificazione batterica da 3-4 giorni a poche ore. Permettono anche di utilizzare le secrezioni faringee per diagnosticare le infezioni invasive invasive di K. kingae, come descritto da Ceroni et al. l’oms ha utilizzato una reazione a catena della polimerasi (PCR) per identificare l’eziologia di un’infezione osteoarticolare di K. kingae da tamponi faringei . Hanno scoperto che il metodo era sensibile al 100% e specifico al 90,5%, rendendo così sufficiente un tampone negativo per escludere l’infezione da K. kingae e richiedere misure diagnostiche più invasive. Tuttavia, K. il rilevamento di kingae nell’orofaringe di un bambino con un’infezione osteoarticolare non è una prova inconfutabile dell’eziologia della malattia perché il tasso di trasporto dell’organismo tra i pazienti pediatrici è di circa il 10-12 % .
Inoltre, la tipizzazione molecolare degli isolati ha rivelato l’eterogeneità genomica nelle specie di K. kingae, e ha permesso di studiare la possibile associazione tra le caratteristiche genetiche dei diversi ceppi e la loro tendenza a causare malattie invasive, nonché le relazioni tra resistenza agli antibiotici e distribuzione del genotipo. Una delle tecniche molecolari più utilizzate è l’amplificazione e il sequenziamento dei polimorfismi del gene rtxA, che è coinvolto nella produzione di una proteina appartenente alla famiglia delle tossine RTX che è stata associata alla virulenza di K. kingae nella misura in cui l’interruzione del locus RTX porta alla perdita di citotossicità per le linee cellulari epiteliali, sinoviali e macrofagiche respiratorie . Inoltre, quando Chang et al. ratti infetti con K. kingae ceppo PYKK081 e la sua isogenica rtxA-carente ceppo KKNB100, hanno scoperto che PYKK081 causando una malattia fatale caratterizzata da rapida perdita di peso, batteriemia, la formazione di lesioni addominali necrotiche, e significativa istopatologia nel timo, milza e midollo osseo, mentre KKNB100 era meno tossico e non ha indotto perdita di peso, batteriemia o alterazioni istopatologiche. Inoltre, gli animali iniettati con KKNB100 avevano una conta dei globuli bianchi circolanti (WBC) significativamente elevata, mentre i conteggi dei ratti iniettati con PYKK081 erano simili a quelli registrati nei controlli non infetti .
L’uso dell’elettroforesi a campo pulsato (PFGE) ha permesso di stabilire che un certo numero di K. i cloni di kingae che sono portatori asintomatici relativamente frequentemente isolati (A, C, G, J, M, R, T e U) svolgono un ruolo marginale nel determinare le infezioni invasive, mentre i cloni B, H, K, N e P sono significativamente più frequentemente associati allo sviluppo della malattia . Ciò suggerisce che i ceppi più invasivi possono essere eliminati più rapidamente dalle vie respiratorie e che la loro persistenza può richiedere una diversa specializzazione biologica. È stato anche scoperto che ciascuno dei cloni virulenti può essere responsabile di una malattia ben definita in quanto il clone K è stato significativamente associato a batteriemia, clone N con infezioni del sistema scheletrico e clone P con endocardite batterica .
Inizialmente è stato dimostrato che K. kingae isolati sono stati quasi sempre sensibili alla maggior parte degli antibiotici che sono normalmente somministrato a bambini con sospetta batteriemia o scheletrico sistema di infezioni, tra cui la penicillina, ampicillina, di seconda e di terza generazione cefalosporine, macrolidi, rifampicina, co-trimoxazole, ciprofloxacin, tetraciclina e cloramfenicolo, mentre oxacillina, clindamicina e daptomicina non erano molto efficaci, e trimetoprim e glicopeptidi antibiotici ha avuto alcuna attività . Tuttavia, la resistenza di K. kingae agli antibiotici β-lattamici è stato più recentemente ripetutamente segnalato, anche se i tassi variano ampiamente da un paese all’altro: Basmaci et al. ha esaminato 778 isolati provenienti da Islanda, Stati Uniti, Francia, Israele, Spagna e Canada per la produzione di β-lattamasi e ha rilevato che gli isolati francesi, spagnoli e canadesi erano negativi, mentre il 28,6% degli islandesi, il 25,0% degli americani e l ‘ 11% degli isolati israeliani erano positivi . La distribuzione della resistenza agli antibiotici β-lattamici tra organismi invasivi e trasportati non è stata ancora definita con precisione, ma Yagupsky et al. trovato produzione enzimatica in 1,1% degli organismi invasivi e 15,4% degli organismi trasportati rilevati in un campione di 619 K. kingae isolati da Israele . Questa scoperta sembrava essere confermata dagli studi PFGE sulla clonalità genotipica dei ceppi perché la produzione di β-lattamasi era limitata a soli quattro dei 73 cloni identificati (33 negli isolati invasivi e 56 negli isolati di trasporto), e questi quattro erano comuni tra i ceppi trasportati ma rari tra i ceppi invasivi . Tuttavia, Basmaci et al. ha scoperto che tutti i loro isolati β-lattamasi-positivi americani e islandesi appartenevano al principale clone PFGE invasivo internazionale K/MLST ST-6 ed erano diversi dai quattro cloni produttori di β-lattamasi israeliani geneticamente non correlati . La presenza dell’enzima negli isolati appartenenti al principale clone invasivo mondiale di K. kingae evidenzia la possibile diffusione della resistenza ai β-lattamici e sottolinea l’importanza di testare regolarmente tutti gli isolati clinici di K. kingae per la produzione di β-lattamasi.
Trasporto e di trasmissione
Asintomatico alla colonizzazione del tratto respiratorio superiore da K. kingae è estremamente comune nei bambini, che acquisiscono l’agente infettivo dopo sei mesi di vita ; successivamente, l’incidenza di colonizzazione tende a diminuire al 10-12 % fino alla fine del secondo anno, prima gradualmente a livelli molto bassi nei bambini più grandi e gli adulti (Tabella 1). Ciò suggerisce che la scomparsa dell’immunità trasmessa verticalmente e la maggiore socializzazione dei bambini di età superiore ai sei mesi aumentano il rischio di colonizzazione, mentre la maturazione immunologica progressiva e/o la familiarità cumulativa con gli antigeni K. kingae a seguito della colonizzazione della mucosa portano all’acquisizione di un’immunità sufficiente per sradicare l’organismo dalla faringe nelle persone anziane. Ciò sembra essere confermato dai risultati di uno studio progettato per valutare la dinamica di K. i livelli anticorpali di kingae nell’infanzia, che hanno mostrato che il livello medio di IgG è alto all’età di due mesi, diminuisce gradualmente fino all’età di 6-7 mesi (il tempo delle concentrazioni più basse), rimane basso fino all’età di 18 mesi e successivamente aumenta .
Il trasporto può essere continuo per settimane o mesi, o intermittente come dimostrato dai risultati di uno studio longitudinale di 11 mesi su bambini di età compresa tra 19 e 48 mesi che frequentano un centro diurno in Israele : circa il 73% ha trasportato l’organismo almeno una volta e la metà lo ha trasportato per almeno due mesi durante il periodo di follow-up. Inoltre, la colonizzazione era maggiore durante il tardo inverno e la primavera, e caratteristicamente coinvolgeva l’orofaringe perché K. kingae non si trovava quasi mai nel rinofaringe .
I bambini colonizzati sono la causa principale della diffusione del patogeno. Questo è stato suggerito dal fatto che la colonizzazione tassi sono significativamente più elevata nei bambini che frequentano gli asili rispetto alla popolazione generale della stessa età, ed è stato confermato da un’analisi genetica comparativa di coltura K. kingae isolato da colonizzati bambini e dei loro fratelli e compagni di gioco, che sono emersi con chiarezza indistinguibile genotipo profili dei ceppi identificati in entrambi i gruppi . Inoltre, sebbene sia asintomatica nella grande maggioranza dei bambini, la colonizzazione è un prerequisito per lo sviluppo della malattia e isolati genotipicamente identici sono stati recuperati dalla faringe e dal flusso sanguigno di pazienti con infezioni invasive da K. kingae . Sulla base di questi risultati, non sorprende che un certo numero di focolai della malattia di K. kingae siano stati associati a centri diurni : in tutti questi casi, K. insolitamente alto. i tassi di colonizzazione di kingae sono stati trovati tra i partecipanti asintomatici e tutti gli isolati faringei rilevati nelle aule erano geneticamente identici a quelli identificati nei pazienti .
Manifestazioni cliniche
La patogenesi dell’infezione invasiva da K. kingae non è ancora stata definita, ma alcuni dati sembrano indicare che la sua penetrazione sia favorita da una concomitante infezione virale in grado di danneggiare la mucosa orofaringea. Stomatite e sintomi di infezione respiratoria sono comuni nei pazienti con malattia di K. ingaek . L’agente patogeno è stato isolato dal sangue di quattro su 29 pazienti con gengivostomatite erpetica primaria, ed è stato suggerito che, dopo la penetrazione, può progredire nel tratto respiratorio inferiore o invadere il flusso sanguigno e successivamente raggiungere il sistema scheletrico, il cuore o altre parti del corpo .
La malattia infettiva invasiva di K. kingae si sviluppa generalmente nei bambini più giovani e altrimenti sani e la sua distribuzione per età è simile a quella del trasporto. Quasi il 90% dei casi riportati si è verificato in bambini di età <5 anni e il 60% in quelli di età <2 anni . Come nel caso delle infezioni invasive da Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis , le infezioni invasive da K. kingae sono più comuni nei maschi .
Nella maggior parte dei casi, la batteriemia di K. kingae è rilevata in concomitanza con infezioni del sistema scheletrico, cardiovascolare, respiratorio o nervoso centrale; tuttavia, la batteriemia occulta è stata diagnosticata in un certo numero di casi, alcuni dei quali erano caratterizzati da un’eruzione maculopapulare simile a quella osservata in pazienti con malattia meningococcica disseminata . Il fatto che K. kingae è identificato nel sangue di pochissimi pazienti con infezione invasiva accertata anche quando vengono utilizzati metodi molecolari sensibili e specifici suggerisce che la durata della batteriemia è solitamente breve .
La manifestazione clinica più frequente di infezione invasiva da K. kingae sono le infezioni osteoarticolari e K. kingae è la causa più comune di tali infezioni nei bambini di età compresa tra sei mesi e quattro anni : un recente studio molecolare di Ceroni et al. ha rilevato che l ‘ 82% degli aspirati articolari o ossei di bambini di età <4 anni con infezione osteoarticolare erano positivi . A differenza delle infezioni articolari o ossee dovute ad altri patogeni batterici (principalmente Staphylococcus aureus), che di solito presentano un quadro clinico grave, le infezioni osteoarticolari di K. kingae sono generalmente caratterizzate da manifestazioni cliniche e radiologiche da lievi a moderate e da una risposta infiammatoria biologica limitata . Ceroni et al. hanno osservato che meno del 15% dei loro bambini erano febbrili, il 39% aveva livelli normali di proteina C-reattiva (CRP) e solo il 9% aveva conteggi WBC elevati ; Dubnoz-Raz et al. febbre trovata in 25% dei loro pazienti, un conteggio di WBC di >15,000/mm3 in soltanto circa 50% ed i livelli di CRP all’interno della gamma normale in 22 % . Questi risultati hanno portato allo sviluppo di un algoritmo per la previsione affidabile dell’eziologia di K. kingae di una malattia osteoarticolare nei bambini più piccoli che include una temperatura corporea di <38 °C, livelli di CRP di <55 mg/L, un conteggio WBC di <14.000/mm3 e bande di <150/mm3 . Tuttavia, la possibilità di prevedere le infezioni osteoarticolari di K. kingae sulla base di sintomi clinici lievi e reagenti di fase acuta è controversa e ancora controversa.
L’artrite settica è principalmente diagnosticata nelle grandi articolazioni portanti, con conteggi WBC del liquido sinoviale di < 50.000 / mm3 in circa il 25% dei pazienti, sottolineando così la loro scarsa risposta infiammatoria . Tuttavia, la limitata evidenza clinica di artrite settica dovuta a K. kingae può impedire una diagnosi tempestiva in alcuni casi, portando così ad un aumentato rischio di maggiore morbilità a causa del trattamento ritardato. K. kingae artrite settica dell’anca è un buon esempio perché può essere impossibile differenziarlo da sinovite transitoria per motivi puramente clinici. Nel tentativo di migliorare l’identificazione dell’artrite settica dell’anca, Kocher et al. sviluppato un algoritmo specifico basato su variabili cliniche (temperatura corporea al momento del ricovero e un rifiuto di sopportare il peso) e dati di laboratorio (conta WBC e la velocità di sedimentazione degli eritrociti ) che consente la probabile esclusione di artrite settica quando conta WBC e la VES sono all’interno del range di normalità, c’è poca o nessuna febbre, e non Tuttavia, anche se l’algoritmo può essere valido nel caso di artrite settica a causa di altri batteri, non può essere utilizzato nel caso di K. la malattia di kingae in cui tutte o alcune delle variabili si sovrappongono a quelle riscontrate nella sinovite transitoria e la variazione tra i laboratori può influenzare i risultati . Osteomielite coinvolge principalmente le ossa lunghe, ma spesso colpisce anche le ossa che di solito non sono infettati da altri organismi, come il calcagno, astragalo, sterno e clavicola .
La spondilodiscite è un’altra manifestazione clinica abbastanza frequente dell’infezione da K. kingae . Come l’osteomielite e l’artrite settica, la spondilodiscite dovuta a K. kingae viene diagnosticata principalmente nei bambini di età compresa tra sei mesi e quattro anni . Gli spazi intervertebrali lombari sono più frequentemente colpiti da segni e sintomi da lievi a moderati.
L’endocardite è la manifestazione più grave dell’infezione da K. kingae. Di solito si verifica nei bambini che sono un po ‘ più vecchi di quelli affetti da infezioni osteoarticolari e, a differenza dell’osteomielite e dell’artrite settica, è accompagnata da febbre alta e un aumento significativo dei livelli di reagenti di fase acuta . A luglio 2014 , un totale di 42 pazienti con endocardite K. kingae era stato descritto in letteratura, almeno il 20% dei quali era di età >4 anni. Al momento della presentazione, la maggior parte dei pazienti aveva una temperatura corporea >39 °C e i livelli medi di ESR e CRP erano rispettivamente di 60,4 mm/ora e 12,5 mg/dL. La malattia valvolare era relativamente frequente, in particolare nei bambini più grandi, sebbene solo una minoranza fosse stata precedentemente diagnosticata come cardiopatia congenita. Tuttavia, il problema più grave associato all’endocardite di K. kingae è l’emergere di complicanze emboliche che possono portare a gravi conseguenze neurologiche, che si sono verificate in 13 dei 42 casi descritti: i più frequenti sono l’ictus (77%) e la meningite (46%), che hanno portato alla morte di quattro pazienti (10%). Altre complicanze dell’endocardite K. kingae includono insufficienza valvolare, shock cardiogeno, infarto polmonare e ascessi paravalvolari .
Altre infezioni, come quelle che coinvolgono il tratto respiratorio inferiore, il sistema nervoso centrale e l’occhio, sono rare . In particolare, la meningite sembra essere diversa dalle più comuni infezioni da K. kingae perché invece di essere diagnosticata nei bambini più piccoli, si è verificata principalmente negli adolescenti .
La tabella 2 riassume le principali presentazioni cliniche.
la Prognosi e il trattamento
la Maggior parte dei K. kingae infezioni sono sensibili alla maggior parte di orale e parenterale di antibiotici di solito prescritto per i giovani bambini febbrili e, anche se alcune invasiva β-lattamasi produttori di ceppi resistenti ai beta-lattamici e richiedono un appropriato monitoraggio essi non sembrano condizionare la prognosi finale di K. kingae malattie invasive. Di conseguenza, sebbene non sia stato pubblicato uno studio controllato comparativo e non sia possibile stabilire il miglior approccio antibiotico, la maggior parte delle malattie invasive dovute a K. kingae ha un decorso clinico benigno se adeguatamente diagnosticato. Tuttavia, i ritardi diagnostici e il ricovero ospedaliero sono molto comuni. Le infezioni scheletriche generalmente guariscono senza sequele a condizione che siano immediatamente e adeguatamente trattate inclusa la spondilodiscite, sebbene possa rimanere un restringimento persistente dello spazio intervertebrale . L’unica eccezione è l’endocardite, principalmente a causa delle sue complicanze emboliche, la più comune delle quali è l’infarto cerebrale . Pertanto, quando la diagnosi di endocardite K. kingae è sospettata o accertata, le autorità sanitarie raccomandano l’uso tempestivo di metodi di laboratorio appropriati al fine di ottenere informazioni sulla suscettibilità antimicrobica il più rapidamente possibile . Secondo la presentazione clinica, la terapia di prima linea di solito utilizzata per osteomielite, artrite settica o endocardite può essere raccomandata e quindi, se K. l’eziologia di kingae sarà confermata, la terapia antimicrobica può essere ottimizzata secondo i risultati del test di suscettibilità antimicrobica se disponibile o usando una cefalosporina di seconda o terza generazione.
Un problema ancora irrisolto è come gestire i focolai di infezione da K. kingae, ma è stato suggerito che i farmaci antibatterici profilattici possono essere somministrati per prevenire ulteriori casi di malattia. Come è stato trovato che rifampicina, che è particolarmente attivo contro K. kingae, viene secreto saliva e raggiunge alte concentrazioni nella mucosa del tratto respiratorio superiore, e si è dimostrato efficace nell’eradicare l’altro invasive faringea colonizzatori come Haemophilus influenzae di tipo b e la Neisseria meningitidis, è stato suggerito che dovrebbe essere somministrato ad una dose di 10 mg/kg due volte al giorno per due giorni, da solo o in combinazione con amoxicillina 80 mg/kg/giorno per due o quattro giorni . Tuttavia, l’uso sistematico della profilassi della rifampicina rimane oggetto di dibattito perché i risultati non sono sempre stati soddisfacenti come eradicazione di K. kingae è stato raggiunto solo in alcuni dei bambini trattati o una nuova colonizzazione da parte dello stesso ceppo è stata osservata alcune settimane dopo . Ciò non era dovuto alla resistenza batterica, ma appariva almeno parzialmente a causa della scarsa conformità. Inoltre, l’uso della profilassi antibiotica è supportato dal fatto che non sono stati diagnosticati ulteriori casi di malattia invasiva di K. kingae nei centri diurni colpiti anche quando alcuni bambini continuano ad essere colonizzati dal ceppo invasivo di K. kingae . Tuttavia, rilevando un focolaio di K. l’infezione da kingae è ancora difficile, principalmente a causa del basso tasso di test di K. kingae. È stato suggerito che sarebbe utile un algoritmo per indagare e gestire gruppi di infezioni invasive da K. kingae nei centri diurni , ma le numerose aree controverse di intervento e l’inclusione di analisi genetiche per guidare la gestione rendono il suo uso particolarmente difficile in aree geografiche in cui non sono disponibili strutture di laboratorio appropriate.
