Mentre il campo dei tumori polmonari continua ad inclinarsi ulteriormente nell’era della medicina di precisione, KRAS G12C è diventato un obiettivo perseguibile emergente per il quale sono in fase di sviluppo terapie multiple, ha affermato Bob T. Li, MD. Mentre gli studi clinici continuano, i 2 agenti da osservare in questo spazio includono sotorasib (AMG 510) e adagrasib (MRTX849).1
Targeting KRAS nel cancro del polmone
KRAS è stato storicamente considerato undruggable, Li ha spiegato durante la sua presentazione per il 15th Annual New York Lung Cancers Symposium. Egli ha dichiarato, ” per decenni è stato considerato undruggable a causa della sua biologia strutturale essendo così sferica, liscia, e rotondo. C’è anche una totale mancanza di tasche di droga. Non esiste un approccio chiave a KRAS come c’è con EGFR, ALK e altri driver oncogene.”
KRAS è considerato l’oncogene più mutato nei tumori umani (80%) ed è stato a lungo associato a scarse prognosi nei pazienti con cancro ai polmoni.2 È stato determinato attraverso un’analisi retrospettiva nel 2014 che una mutazione KRAS è un fattore prognostico per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS), sottolineando la necessità di sviluppare farmaci che mirano all’oncogene.3
Gli anni di ricerca intorno a KRAS hanno ancorato il tasso di DFS per i pazienti con la mutazione di KRAS come 28,5 mesi (IC 95% 16,8-40,2) rispetto ad una mediana che non è stata raggiunta in pazienti con malattia di tipo selvaggio di KRAS (Log-rank P = .006). Inoltre, i pazienti con mutazioni di KRAS avevano un tasso di OS significativamente più basso a 24 mesi di (72,9% ± 4,8) rispetto a 79.6% (±4,2) per i pazienti con KRAS wildtype (Log-rank P = .041).3
Per trattare i pazienti con mutazione KRAS in passato, gli oncologi hanno utilizzato la chemioterapia, l’immunoterapia e una combinazione di entrambi. Secondo David A. Erberhard, MD, PhD, et al, che ha osservato pazienti con mutazione KRAS nei primi anni 2000, la mutazione è prognostica della risposta a erlotinib (Tarceva) e un regime chemioterapico di carboplatino più paclitaxel.4
Il problema attualmente presente nel paradigma di trattamento per i tumori polmonari KRAS-mutanti è l’assenza di terapie mirate approvate. Recenti ricerche mirano a colmare questo bisogno insoddisfatto.1
Agenti in via di sviluppo che mirano a KRAS nel cancro del polmone
Drogare la mutazione KRAS G12C non modificabile è stato dimostrato è più studi clinici in fase iniziale. Collettivamente, gli studi dimostrano che il targeting KRAS migliora potenzialmente diversi risultati di efficacia per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule mutante KRAS (NSCLC).1
Sotorasib
L’inibitore KRAS G12C di prima classe, sotorasib (precedentemente AMG 510), ha mostrato una promessa nello studio clinico di fase 1/2 CodeBreak 100 (NCT03600883) tra i tipi di tumore. I risultati Topline hanno rivelato un tasso di risposta oggettiva soddisfacente (ORR) del 32,2% in pazienti fortemente pretrattati con NSCLC mutante KRAS G12C.5
Li ha evidenziato una presentazione virtuale del Congresso annuale 2020 della Società Europea di oncologia Medica (ESMO), che ha fornito ulteriori informazioni su questo studio. Lo studio ha arruolato 59 pazienti con NSCLC localmente avanzato e non resecabile o metastatico con mutazioni di KRAS G12C che non hanno ricevuto terapie standard precedenti e non hanno metastasi cerebrali attive. La popolazione totale dello studio comprendeva 129 pazienti con varie neoplasie maligne localmente avanzate o metastatiche mutanti KRAS G12C. L’endpoint primario era la sicurezza, mentre gli endpoint secondari erano farmacocinetica (PK), ORR, durata della risposta (DOR),tasso di controllo della malattia (DCR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e durata della malattia stabile (DS).
La somministrazione di sotorasib in questo studio è iniziata a 180 mg. La dose è stata aumentata dalla dose bassa a 360 mg, 720 mg, seguita da 960 mg. Tre pazienti nello studio hanno ricevuto la dose di 180 mg, 16 pazienti sono stati trattati con sotorasib 360 mg, 6 pazienti sono stati somministrati 720 mg e 34 pazienti hanno ricevuto la dose di 960 mg.
I pazienti sono stati seguiti durante il trattamento con sotorasib per una mediana di 11,7 mesi (intervallo 4,8-21,2). Al momento del cutoff dei dati, 14 pazienti continuavano la terapia, 35 avevano progressione della malattia, 5 erano deceduti.
Durante la valutazione del punto finale primario, i ricercatori non hanno rilevato tossicità limitanti la dose o decessi correlati al trattamento. Eventi avversi correlati al trattamento (TRAES) sono stati osservati nel 66,1% della popolazione complessiva. I TRAES erano di grado 3 o superiore in gravità nel 18,6%.
I TRAES più comuni sono stati diarrea (25,4%), aumento dell’alanina transferasi (ALT) (20,3) e aumento dell’aspartato transferasi (AST) (20,3). I TRA di grado 3 più comuni includevano l’aumento dell’ALT (10,2%), la diarrea (5,1%), l’aumento dell’AST (5,1%) e l’aumento della fosfatasi alcalina (3,4%). È stato anche osservato che questi TRAES erano reversibili in tutti i pazienti tranne 1. I pazienti i cui TRAEs sono stati invertiti in modo sicuro hanno continuato il trattamento con sotorasib.
Il carico tumorale al cutoff dei dati rispetto alle misurazioni basali ha mostrato una riduzione dopo il trattamento con sotorasib nel 71,2% dei pazienti. L’ORR del 32,2% (95% IC, 20,6% -45,6%) consisteva in tutte le risposte parziali (PRs), e il 55,9% dei pazienti presentava SD. Al contrario, la malattia progressiva è stata osservata nell ‘ 8,5% della popolazione. Il DCR complessivo è stato dell ‘ 88,1% (95% IC, 77,1% -95,1%).
Dei pazienti che avevano una risposta a sotorasib, la DOR mediana era di 10,9 mesi (intervallo da 1,1+ a 13,6) e la durata mediana della DS era di 4,0 mesi (intervallo da 1,4 a 10,9+). La PFS mediana era di 6,3 mesi (intervallo da 0,0+ a 14,9).
A parte CodeBreak 100, il targeting KRAS in NSCLC è un’area di ricerca attiva, in particolare coinvolgendo sotorasib.1 Attualmente lo studio clinico multicentrico CodeBreak 200 di fase 3 (NCT04303780) di sotorasib in combinazione con docetaxel sta reclutando pazienti con NSCLC localmente avanzato e non resecabile o metastatico con mutazioni KRAS G12C che hanno un’età di 18 anni con un performance status ECOG di almeno 1 e che sono stati precedentemente trattati. Il punto finale primario dello studio è PFS, e gli endpoint secondari includono OS, ORR, risultati riportati dal paziente, qualità della vita, DOR, tempo di risposta, DCR e sicurezza.
Adagrasib
In uno studio clinico di coorte multi-espansione di fase 1/2 (KRYSTAL-1, NCT03785249), adagrasib è stato valutato in pazienti con tumori solidi avanzati portatori di mutazioni di KRAS G12C.6
Dalla parte di fase 1 dello studio, è stato determinato che la dose massima tollerata (MTD) di adagrasib era di 600 mg due volte al giorno. L’agente è stato somministrato alla dose di 600 mg in monoterapia a 18 pazienti con NSCLC nel segmento di fase 1b dello studio. L’agente è stato anche somministrato in combinazione con pembrolizumab (Keytruda), afatinib (Gilotrif) o cetuximab (Erbitux) in varie coorti di espansione. Gli endpoint coprimariali di fase 1 erano safety, MTD, PK e la dose raccomandata di fase 2.
Il segmento di fase 2 di KRYSTAL-1 ha esaminato adagrasib in monoterapia in 61 pazienti con NSCLC, che sono stati valutati per il punto finale primario di ORR per RECIST 1.1, così come il punto finale secondario di sicurezza.
I criteri di eleggibilità per questo studio di fase 1/2 hanno osservato che i pazienti devono avere un tumore solido con mutazione KRAS G12C, malattia non resecabile o metastatica, metastasi cerebrali trattate o stabili e che i pazienti devono aver progredito durante o dopo il trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1 dopo o in combinazione con chemioterapia per i pazienti con NSCLC.
In modelli animali precedenti, adagrasib ha dimostrato una PK favorevole con Cave di 2,63 µg/µL, che era 2,5 volte superiore alla soglia target per l’intervallo di dose completa. Dopo questa ricerca preclinica, l’agente ha anche dimostrato una sicurezza tollerabile e un’efficacia precoce.
I dati aggregati sulle risposte ad adagrasib hanno mostrato un ORR del 43% nei 14 pazienti valutabili trattati con il singolo agente nei segmenti di fase 1/1b, che includeva PRs nel 43% e DS nel 57%, per un DCR del 100%. E tra tutti i pazienti trattati alla dose raccomandata di fase 2 con adagrasib in monoterapia in tutti i segmenti dello studio, l’ORR è stato del 45% con PRs nel 45% e DS nel 51%, per un DCR del 96%. Con una durata mediana del trattamento di 8,2 mesi (intervallo, 1,4-13.1+), Li ha sottolineato che rispetto al basale, adagrasib ha portato ad una diminuzione del carico tumorale dei pazienti.
Al momento del cutoff dei dati per questi dati aggregati, l ‘ 83% dei pazienti che hanno risposto non ha progredito e rimane nello studio. Inoltre, il 65% continua a ricevere adagrasib.
Il trattamento con adagrasib in KRYTAL-1 ha portato a TRAES di qualsiasi grado nell ‘ 85% della popolazione, così come TRAES di grado 3/4 nel 30% e TRAES di grado 5 nel 2%. I più comuni TRAES di qualsiasi grado erano nausea (54%), diarrea (51%), vomito (35%) e affaticamento (32%). L’evento di grado 3/4 più comune è stato l’affaticamento, che si è verificato nel 6% dei pazienti. Gli eventi di grado 5 hanno incluso polmonite in 1 paziente e insufficienza cardiaca in 1 paziente. È stato osservato che il 7,3% dei TRAES ha portato alla sospensione del trattamento con adagrasib.
Questi dati esistenti sul targeting KRAS sono solo l’inizio di ciò che è in serbo per il campo. I prossimi studi che esplorano l’inibizione di KRAS includono studi di fase 1 sugli agenti sperimentali JNJ-74699157 e GDC-6036 come trattamento di pazienti con mutazioni di KRAS G12C e uno studio di fase 1 di BI 1701963 come trattamento di pazienti con mutazioni di pan-KRAS.
1. Li BT. Nuovi obiettivi nei tumori polmonari: KRAS e HER2. Presentato a: 15th Annual New York Lung Cancers Symposium; Novembre 7, 2020; Virtuale.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. Attivazione dell’oncogene K-ras come marcatore prognostico nell’adenocarcinoma del polmone. N Ingl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR, et al. La mutazione di KRAS-G12C è associata con l’esito difficile nell’adenocarcinoma polmonare chirurgicamente resecato. J Toraco Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutazioni nel recettore del fattore di crescita epidermico e nel KRAS sono indicatori predittivi e prognostici in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con chemioterapia da sola e in associazione con erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Durata del beneficio clinico e dei biomarcatori in pazienti (pts) con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC) trattati con AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020;31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j.annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: attività e sicurezza di adagrasib (mrtx849) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato/metastatico (NSCLC) che ospita la mutazione KRAS G12C. Presentato a: EN 2020 EORTC NCI AACR 32nd Symposium; ottobre 24-25, 2020. Abstract LBA-03.
