Che cos’è l’herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) o l’herpesvirus umano 8 (HHV8)?
KSHV è un virus appartenente alla famiglia degli herpesvirus, che ha altri sette membri che infettano gli esseri umani. Gli herpesvirus sono un gruppo di virus simili, la maggior parte dei quali sono infezioni estremamente comuni a cui probabilmente sei stato esposto. Alcuni herpesvirus causano malattie mentre l’infezione con altri generalmente non causa sintomi. Il termine laico “herpes” di solito si riferisce all’herpesvirus di tipo 1, che causa herpes labiale sulle labbra (oltre il 90% delle persone è infetto da herpesvirus di tipo 1), o herpesvirus di tipo 2, che è una malattia a trasmissione sessuale che causa “herpes labiale” sui genitali (circa il 25% degli adulti statunitensi è infetto da herpes di tipo 2). Poiché sia l’herpes di tipo 2 che il KSHV sono trasmessi sessualmente (almeno nei paesi sviluppati), infettano principalmente gli adulti.
KSHV è stato scoperto nel 1994 e quindi la nostra comprensione di esso è solo all’inizio. Il virus ha due nomi che sono comunemente usati: KSHV che è il suo nome descrittivo e HHV8 che è il suo nome formale. Entrambi i nomi sono essenzialmente intercambiabili. KSHV è diverso da herpes tipo 1 e 2 in quanto provoca un cancro dei vasi sanguigni chiamato sarcoma di Kaposi (KS), un linfoma (un cancro del linfocita) chiamato linfoma a base di cavità corporea e alcune forme di ingrossamento dei linfonodi gravi, chiamato malattia di Castleman. Alcuni primi rapporti scientifici hanno suggerito che potrebbe anche causare il mieloma multiplo, tuttavia, molti scienziati ora ritengono che questo sia molto improbabile.
KSHV è completamente diverso dal virus HIV che causa l’AIDS, anche se le malattie correlate a KSHV si verificano frequentemente tra i pazienti affetti da AIDS. In Nord America, probabilmente meno del 10% della popolazione generale è stato infettato da KSHV e il tasso potrebbe anche essere inferiore. I tassi di infezione da KSHV nella popolazione generale dei paesi mediterranei (Italia, Grecia, Israele, Arabia Saudita) sono più alti che in Nord America e Nord Europa. Le popolazioni adulte in alcune zone dell’Africa hanno tassi di infezione molto elevati (>50%). Sotto diversi aspetti i modelli globali di infezione da KSHV sembrano essere simili a quelli del virus dell’epatite B, anche se siamo ancora in una fase iniziale di comprensione dell’epidemiologia di KSHV.
Come viene trasmesso?
Questo virus sembra essere in grado di essere trasmesso in diversi modi. Può essere trasmesso attraverso il contatto sessuale, come il tipo di herpes 2. Gli uomini gay e bisessuali sono più suscettibili alle infezioni negli Stati Uniti e in altre parti del mondo sviluppato. Per gli uomini gay e bisessuali,” deep-kissing ” (inserendo la lingua profondamente nella bocca del partner) è stato pensato per essere un fattore di rischio. Altri scienziati sospettano che il contatto orale-genitale o orale-anale possa svolgere un ruolo nella trasmissione. Un fattore di rischio per KSHV, come altre malattie sessualmente trasmissibili, sta avendo un gran numero di partner sessuali. I tassi di infezione da KSHV alti come 25-35% sono stati trovati tra alcune comunità di uomini gay. Il tasso di infezione da KSHV tra gli uomini gay è probabilmente diminuito drasticamente dai primi anni 1980 con l’uso diffuso della comunità di tecniche di sesso sicuro. Tuttavia, è completamente errato supporre che KSHV sia solo un’infezione di uomini gay. Non è noto se può essere trasmesso sessualmente tra gli eterosessuali o se altre vie non sessuali sono prominenti. La nostra ipotesi migliore è che italso può essere trasmesso attraverso il sesso genitale-genitale eterosessuale, ma questo è molto meno efficiente del contatto omosessuale. Indipendentemente da ciò, le pratiche sessuali sicure probabilmente impediscono la trasmissione di KSHV.
Anche il KSHV è probabilmente trasmesso in una certa misura attraverso rotte non sessuali, forse dal contatto orale (bacio), in particolare nei paesi mediterranei e africani. In Africa (a differenza degli Stati Uniti e dell’Europa), l’infezione da KSHV si diffonde attraverso il contatto casuale tra bambini e giovani adulti. Ancora una volta, il mezzo preciso con cui il virus viene trasmesso non è noto con certezza, ma potrebbe avere a che fare con il contatto orale. La trasmissione diretta da una madre incinta al suo feto sembra essere rara, anche se i bambini molto piccoli possono essere infettati dopo la nascita, in particolare in Africa. Questa è una caratteristica comune per alcuni herpesvirus in quanto l’infezione da questi virus è generale e si verifica in tenera età nei paesi impoveriti. Poiché lo stato socioeconomico e l’igiene migliorano in una società, le infezioni si verificano meno frequentemente e, in media, la prima esposizione è in età avanzata rispetto ai paesi in via di sviluppo.
KSHV può essere trasmesso durante il trapianto di organi. Circa 1 su 500 pazienti trapiantati sviluppano KS dopo il trapianto. Alcuni di questi pazienti sono stati infettati ricevendo un organo infetto mentre altri sono stati infettati prima di ricevere il trapianto. Sebbene lo screening dei donatori possa ridurre la trasmissione del trapianto in futuro, questo non è attualmente ampiamente disponibile. Recentemente, gli studi hanno suggerito che il KSHV può essere trasmesso attraverso la condivisione dell’ago tra i tossicodipendenti, ma è molto meno efficiente di altri virus come il virus dell’epatite B.
Cosa succede se sei infetto da KSHV?
Per la maggior parte delle persone, probabilmente non molto. È altamente probabile che oltre il 95% delle persone che sono sane e infette da KSHV non abbiano sintomi e non lo faranno mai. Tuttavia, una volta esposto a KSHV, l’infezione è probabilmente per tutta la vita e il sistema immunitario degli adulti sani mantiene il virus sotto controllo a livelli estremamente bassi. Questo è molto più comune che si potrebbe pensare ed è probabilmente vero per un certo numero di virus, compresi gli altri sette herpesvirus. Tutte le persone sono chimere da virus umani e lo sono state per milioni di anni. È bello sapere che non sei mai solo.
Il vero problema con KSHV si verifica quando una persona infetta diventa immunosoppressa. Ciò si verifica tra i pazienti trapiantati e i pazienti sottoposti a chemioterapia. Ma soprattutto, è un grave problema per le persone con AIDS. KS era il cancro della pelle che il personaggio interpretato da Tom Hanks a Philadelphia sviluppato, facendolo ottenere licenziato dal suo studio legale. Fino al 50% dei malati di AIDS all’inizio dell’epidemia di AIDS ha sviluppato KS (la percentuale è molto più bassa ora). Pertanto, questo cancro è diventato strettamente associato all’AIDS, sebbene possa verificarsi anche in persone senza infezione da HIV. Ci sono buone prove che se qualcuno è infetto da KSHV e diventa immunosoppresso, allora le loro possibilità di sviluppare malattie clinicamente rilevabili a causa di KSHV sono più alte rispetto ad altre comuni infezioni virali, come il virus Epstein-Barr.
L’infezione da KSHV viene diagnosticata da un esame del sangue e un certo numero di gruppi di ricerca stanno cercando di trovare il metodo ottimale per il rilevamento del virus. Nessuno dei saggi attuali sono stati presentati alla FDA per l’approvazione ancora e test non è quindi generalmente disponibile se non su base di ricerca. Una volta sviluppato un saggio appropriato, dovranno essere affrontate domande difficili su chi dovrebbe essere testato e cosa dovrebbe fare se sono positivi al KSHV.
Ora sembra probabile che all’inizio dell’epidemia di AIDS ci siano state in realtà due epidemie di virus simultanee: l’epidemia ben riconosciuta di HIV e una seconda epidemia “silenziosa” di KSHV. Solo quelle persone che sono diventate immunosoppresse dall’HIV hanno sviluppato KS. Il KSHV è probabilmente meno trasmissibile dell’HIV, certamente questo è vero dagli emoderivati e dagli aghi di condivisione, e quindi solo la frazione delle persone che sviluppano l’AIDS è stata infettata da KSHV e ha sviluppato KS. Gli uomini gay e bisessuali erano più suscettibili all’infezione da entrambi i virus e i tassi di KS in questo gruppo superavano di gran lunga quelli per altri pazienti affetti da AIDS. Ma se l’epidemia di KSHV non si fosse verificata, gli stessi pazienti HIV avrebbero sviluppato l’AIDS. Semplicemente non avrebbero sviluppato KS come manifestazione dell’AIDS (AIDS-KS) ma sarebbero stati suscettibili ad altre infezioni opportunistiche. Questo sembra essere il caso ora in Thailandia, dove KSHV è raro e pochi pazienti di AIDS thailandesi sviluppano KS.
La malattia correlata al KSHV può verificarsi anche in persone senza immunodeficienza evidente, ma questo è raro e si verifica principalmente tra gli uomini anziani. Anziani uomini gay senza infezione da HIV sviluppano KS più frequentemente rispetto agli uomini eterosessuali più anziani senza HIV, probabilmente perché il virus è più comune in questa popolazione. Prima dell’epidemia di AIDS, si verificavano meno di 5 casi di KS per milione di abitanti all’anno, e la maggior parte dei quali erano in persone di età superiore ai 65 anni. La rarità di KS negli adulti sani è probabilmente dovuta al fatto che l’infezione da KSHV è rara e poche persone con sistemi immunitari intatti sviluppano una malattia da KS rilevabile anche quando sono infette. KS in un adulto altrimenti sano è spesso un tumore a crescita lenta che può essere controllato da chirurgia o radioterapia applicata localmente al sito del tumore.
L’epidemia africana
C’è stata una grande epidemia di KS in alcune parti dell’Africa, in particolare dell’Africa orientale e meridionale, in concomitanza con la pandemia africana di HIV. KS è ora il tumore più comune riportato in diversi registri del cancro africano. Mentre la maggior parte dei pazienti KS africani sono anche infetti da HIV, queste aree hanno anche i tassi più alti al mondo di questa malattia per le persone non infette da HIV.
KS nell’infanzia è praticamente inesistente in Nord America o in Europa, ma può verificarsi in alcune aree dell’Africa. A differenza degli adulti che di solito hanno una forma di KS a crescita lenta e spesso controllabile, la KS infantile è aggressiva e rapidamente fatale. Un vaccino efficace per prevenire l’infezione da KSHV è il metodo migliore e unico pratico per affrontare questo problema. Lo sviluppo di vaccini contro le malattie nei paesi più poveri è un problema cronico poiché vi sono pochi incentivi finanziari per il loro sviluppo. Inoltre, il peso dell’infezione da KSHV su questi paesi deve essere attentamente valutato rispetto ad altri problemi di salute pubblica come diarrea, morbillo, HIV e tubercolosi, dove i limitati dollari per la salute pubblica possono avere un impatto maggiore. Tuttavia, lo sviluppo di un trattamento economico, sicuro ed efficace per la KS infantile africana dovrebbe rimanere un obiettivo importante e raggiungibile.
Esiste un trattamento di KSHV?
Terapie esistenti, anche se spesso efficace, le cellule tumorali piuttosto che il virus. Una speranza è che un farmaco antivirale che è relativamente non tossico può essere trovato per uccidere il virus e riportare le cellule tumorali alla normalità. Sono stati sviluppati farmaci per trattare altre infezioni da herpesvirus e alcuni di questi farmaci, come il ganciclovir, sono molto efficaci nel prevenire la KS, ma non è chiaro se possano o meno trattare tumori già esistenti. Regimi di trattamento efficaci contro l’HIV hanno anche dimostrato di essere drammaticamente efficace per molti casi di AIDS-KS. Il trattamento della deficienza immunitaria sottostante sembra essere l’approccio ottimale (attualmente) per il controllo del tumore causato da KSHV. In molti casi di grave AIDS-KS, il trattamento con una terapia antiHIV efficace farà regredire completamente i tumori KS.
Non esiste un vaccino per KSHV e al momento c’è poco interesse commerciale da parte dei produttori di vaccini o farmaci nello svilupparli. Poiché questo virus sembra essere sotto controllo squisito dal sistema immunitario, dovrebbe essere un ottimo candidato per un vaccino di successo. Speriamo che questa situazione cambierà nei prossimi anni.
Cosa c’è di così interessante in KSHV?
A parte la sua importanza per varie malattie umane, KSHV risulta essere un virus affascinante. KS era stato pensato per essere a causa di un’infezione per decenni, ma nessuno è stato in grado di crescere con successo il “agente KS” direttamente dai tumori. È stato trovato isolando il suo DNA direttamente da un tumore KS senza far crescere il virus in laboratorio, e rappresenta uno di una manciata di nuovi agenti della malattia umana che sono stati scoperti in questo modo. Ancora più importante, mostra che è probabile che ci siano altri virus e batteri sconosciuti che causano malattie umane croniche. Uno dei maggiori trionfi della rivoluzione della biologia molecolare è stato lo sviluppo di strumenti che ci hanno permesso di scoprire nuovi agenti in questo modo.
Ci sono buone ragioni per cui gli scienziati hanno un vivo interesse per KSHV. I virus in generale si sono adattati nel corso di milioni di anni di evoluzione per insinuarsi nel funzionamento delle cellule ospiti che infettano. Spesso le proteine virali si legano molto precisamente alle proteine cellulari per alterare la cellula a beneficio del virus invasore. Molti virus che causano tumori, come KSHV, possiedono proteine virali (oncoproteine) che si legano e inibiscono le proteine cellulari per controllare la crescita cellulare. Queste proteine cellulari normalmente impediscono lo sviluppo di tumori e sono chiamate proteine soppressori del tumore. Molte delle più importanti proteine soppressori del tumore sono state scoperte per la prima volta perché erano antagonizzate dalle oncoproteine virali. Da allora, è diventato chiaro che varie proteine soppressori del tumore sono coinvolte nella prevenzione di tutti i tumori, non solo i tumori causati dai virus.
I cancri sono fatti semplicemente dalle cellule che hanno continuato a svilupparsi oltre i limiti normali. Questo può verificarsi se mutazioni o virus hanno interrotto segnali che avrebbero dovuto dire alla cellula di smettere di dividersi o se la cellula vive più a lungo di quanto dovrebbe in modo che ci sia un accumulo anormale di cellule. Di solito, entrambi questi processi sono anormali nelle cellule tumorali (il rubinetto dell’acqua è acceso e c’è un tappo nello scarico). Ci sono centinaia di proteine codificate da geni che potenzialmente potrebbero influenzare questi processi sparsi in tutto il genoma umano. Inoltre, i tumori derivano da diverse combinazioni di questi geni attivi o inattivi e quindi il processo di comprensione della base fondamentale per la tumorigenesi è scoraggiante. Ma i virus hanno piccoli genomi ed è più facile guardare le oncoproteine virali in varie combinazioni per vedere come influenzano la crescita delle cellule. Se sappiamo esattamente come un virus causa un cancro, allora è probabile che troveremo nuovi punti di controllo chiave per prevenire anche i tumori non virali.
Gli oncogeni che trasportano la maggior parte dei virus sono così altamente evoluti e specializzati che non possiamo facilmente indovinare le loro funzioni. Le attuali conoscenze su questi geni virali provengono da anni di ricerche difficili e minuziose. KSHV, tuttavia, è ” pickins facile.”Piuttosto che sviluppare le proprie oncoproteine, KSHV ha rubato molti geni dalla cellula ospite (un processo chiamato ‘pirateria molecolare’ o ‘mimetismo molecolare’). Gli unici altri due virus umani che si avvicinano al grado di pirateria molecolare mostrato da KSHV sono il virus del vaiolo (che è quasi estinto si spera) e il suo parente, molluscum contagiosum virus. Questi geni KSHV sono facilmente riconoscibili ai biologi cellulari poiché controllano aspetti chiave della regolazione cellulare, consentendo alla cellula di replicarsi, di prevenire la morte cellulare e di interrompere le risposte immunitarie nelle cellule infette. L’evoluzione ha creato proteine KSHV su misura per interferire con la cellula umana e i biologi che non hanno alcun interesse per i virus di per sé potrebbero trovarli interessanti come strumenti per perturbare i percorsi cellulari.
Perché alcuni virus, come KSHV, si sono evoluti per causare tumori mentre altri virus non fanno nulla di peggio che causare il comune raffreddore? Ancora più sconcertante, alcuni virus come adenovirus causano tumori fulminanti in alcuni animali e sintomi del raffreddore in altri. Il nostro laboratorio sta lavorando nell’ipotesi che questo sia dovuto al fatto che le cellule usano alcune delle proteine soppressori del tumore per fare il doppio dovere di controllare i tumori ed eliminare l’infezione virale.
Una volta che un virus infetta una cellula, è poco più di un filamento di acido nucleico e il modo migliore per fermare questo acido nucleico dalla divisione e alla fine infettare altre cellule è quello di spegnere tutta la replicazione degli acidi nucleici. Questo è anche esattamente ciò che le cellule fanno per impedirsi di dividersi. Inoltre, se il controllo della replicazione dell’acido nucleico non funziona, la cellula può anche uccidersi attraverso un meccanismo specifico chiamato apoptosi. Questa forma di seppuku cellulare può essere efficacemente utilizzata per liberare l’ospite dalle cellule infette da virus. Le cellule che hanno perso il controllo della replicazione attraverso una mutazione subiscono anche l’apoptosi come difesa naturale contro il cancro. Tuttavia, se il virus combatte indietro rubando proteine che normalmente shut-off queste difese, allora potrebbe innescare accidentalmente una cellula nelle giuste circostanze per diventare una cellula cancerosa. Questo è casuale, nel senso che i geni virali probabilmente non sono destinati a causare tumori, dal momento che uccidere il vostro ospite è un modo povero per garantire la vostra sopravvivenza, anche se lui o lei sta cercando di ucciderti.
Tuttavia, quando l’ospite è immunosoppresso o ha mutazioni in altri geni soppressori del tumore, o se il virus infetta un animale che non è il suo ospite naturalmente adattato, allora l’equilibrio potrebbe spostarsi verso la formazione del tumore. Questo è uno dei motivi per cui gli scienziati sono preoccupati per la nuova introduzione di virus nella popolazione umana da serbatoi animali. Questa ipotesi è ancora in fase di speculazione informata, ma ci sono prove considerevoli a sostegno di questo sia da KSHV che da altri virus tumorali. In ogni caso, è per questo che KSHV è così interessante.
Per saperne di più su KS e KSHV:
L’AIDS Conoscenza di Database
I seguenti sono articoli scientifici su KSHV disponibile alla maggior parte delle biblioteche mediche:
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Recensioni generali:
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Più dettagliato:
Schulz, TF, Chang, Y. e Moore, PS (1998). Herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV/HHV8). In “Virus tumorali umani” (D. J. McCance, ed.), pp. 87-134. Per maggiori informazioni:
