L-NMMA (un inibitore nitrico della sintasi dell’ossido) è efficace nel trattamento dello shock cardiogeno

L-NMMA è un inibitore non specifico della sintasi. È 1 dei vasocostrittori più potenti conosciuti; pertanto, è stato esaminato in vari tipi di shock. Tuttavia, L-NMMA non è stato esaminato nello shock cardiogeno a causa di preoccupazioni riguardanti un possibile effetto proischemico.

Metodi

Pazienti

I pazienti con infarto miocardico esteso complicato da shock cardiogeno sono stati presi in considerazione per questo studio. Tutti i pazienti sono stati trattati con ventilazione meccanica e pompa a palloncino intraortica (IABP). Immediatamente dopo l’ammissione, tutti i pazienti sono stati sottoposti a cateterizzazione coronarica e intervento coronarico percutaneo primario, quando fattibile. I pazienti hanno ricevuto aspirina, eparina IV, fluidi IV e flebo di furosamide IV. IV dopamina e dobutamina sono stati somministrati a dosi di almeno 10 µg * kg-1 * min-1 per almeno 3 ore prima dell’iscrizione. Lo shock cardiogeno è stato definito come pressione sistolica persistente non aumentata(pressione sistolica misurata senza aumento della IABP) inferiore a 100 mm Hg, accompagnata da congestione polmonare determinata dalla radiografia del torace, indice cardiaco <2,5 L/(min · m2) e pressione a cuneo >15 mm Hg nonostante il trattamento sopra menzionato.

Criteri di inclusione ed esclusione

I pazienti sono stati arruolati nello studio se presentavano shock cardiogeno refrattario (shock cardiogeno che persisteva o peggiorava > 24 ore dopo l’ammissione e il cateterismo coronarico) e se ritenuti oltre il trattamento dai responsabili dell’unità di cardiologia e terapia intensiva coronarica (ICU). Successivamente alla selezione dei pazienti, i pazienti e le famiglie sono stati tenuti a firmare un modulo di consenso informato.

Sono stati esclusi i pazienti con tachiaritmia o bradiaritmia significative, cardiopatia valvolare significativa o altre complicanze meccaniche (insufficienza cardiaca secondaria, febbre >38°C o creatinina > 200 µmol/mL).

Protocollo di trattamento

Una linea arteriosa e un catetere Swan-Ganz sono stati inseriti almeno 3 ore prima della somministrazione di L-NMMA. Durante il trattamento, la saturazione di O2, il polso, la pressione sanguigna, la produzione di urina, la pressione del cuneo e la gittata cardiaca sono stati tutti monitorati continuamente.

L-NMMA (Clinalfa, Cal−Biochem) è stato somministrato come bolo di 1 mg/kg e poi continuato come flebo di 1 mg · kg−1 · h-1 per 5 ore. Durante la somministrazione di L-NMMA, il trattamento con fluidi, catecolamine, ventilazione meccanica e IABP è stato mantenuto costante. Lo studio è stato approvato dall’ospedale e dal Ministero della Salute Ethical Review Board.

Misure dell’esito

Risultato primario

Variazioni delle variabili emodinamiche durante la somministrazione di L-NMMA.

Esito secondario

(1) Esito clinico durante 1 mese di follow-up. (2) Eventi avversi durante il periodo di trattamento.

Metodi statistici

Il test t dello studente a 2 code con misurazioni accoppiate è stato utilizzato per confrontare variabili continue. I cambiamenti all’interno di un dato parametro nel periodo dello studio sono stati analizzati da ANOVA con misure ripetute. I valori di probabilità di <0,05 sono stati considerati significativi.

Risultati

Undici pazienti sono stati reclutati per questo studio. Le caratteristiche basali della popolazione in studio sono riportate nella Tabella 1.

I cambiamenti emodinamici

I cambiamenti nel polso, nella pressione polmonare e nella resistenza vascolare e nella resistenza vascolare sistemica (SVR) sono presentati nella Tabella 2.

La pressione arteriosa media e la produzione di urina

La pressione arteriosa media non pigmentata al basale (MAP) era di 76±9 mm Hg e la produzione di urina era di 63±25 cc/h. Entrambi sono aumentati notevolmente in risposta alla somministrazione di L-NMMA (Figura 1).

Indice cardiaco

L’indice cardiaco basale (Figura 2) era di 2,0±0,5 L/(min · m2). È diminuito del 15% durante la prima ora di trattamento, mentre MAP e SVR sono aumentati drasticamente (P=0,001); tuttavia, nonostante non ci siano ulteriori cambiamenti nella MAP dopo 3 ore di trattamento, l’indice cardiaco ha iniziato a riprendersi, aumentando al di sopra del livello basale alle 24 ore di follow-up.

Pressione del cuneo capillare polmonare

Simile alla gittata cardiaca, la pressione del cuneo (Figura 2) è aumentata durante la prima ora di trattamento del 13%. Tuttavia, entro la seconda ora di trattamento, la pressione del cuneo è diminuita al basale del pretrattamento ed è rimasta invariata alle ore 24.

Risultati clinici

Dieci pazienti su undici hanno potuto essere svezzati dalla ventilazione meccanica e dalla IABP dopo la somministrazione di L-NMMA. Otto pazienti sono stati dimessi dalla terapia coronarica. Sette pazienti sono stati dimessi a casa. Erano vivi da 1 a 3 mesi di follow-up. La frazione di eiezione alla visita di 1 mese era del 30,8±4,5%. I pazienti 4 che erano morti hanno ceduto a fallimento multiorgano, sepsi, sepsi ed emorragia e emboli di colesterolo a 1, 2, 3 e 6 giorni dopo la somministrazione di L-NMMA, rispettivamente.

Sicurezza

Nessun paziente è morto durante la somministrazione di L-NMMA. Non siamo stati in grado di rilevare alcun effetto negativo clinico o di laboratorio del trattamento con L-NMMA.

Discussione

Il trattamento farmacologico ideale dello shock cardiogeno è sfuggente. I trattamenti progettati per migliorare la contrattilità miocardica dei pazienti con shock cardiogeno hanno ripetutamente fallito negli studi clinici. Ciò potrebbe essere spiegato dalla scoperta che i parametri di funzione cardiaca (indice cardiaco, frazione di eiezione) nell’intervallo trovato nella maggior parte dei pazienti con shock cardiogeno si trovano comunemente in pazienti senza shock. Tuttavia, come dimostrato nel presente studio, le misurazioni della SVR nella maggior parte dei pazienti con shock cardiogeno sono solo leggermente superiori alla norma. Pertanto, è possibile che i meccanismi disadattivi, piuttosto che la ridotta funzione cardiaca di per sé, possano contribuire all’elevata morbilità e mortalità nello shock cardiogeno.

Nel presente studio, abbiamo scoperto che la somministrazione di L-NMMA a pazienti con shock cardiogeno induce una vasocostrizione selettiva e significativa che porta ad un forte aumento della MAP senza segni clinici di ulteriore ischemia cardiaca o di altro tipo. Questo aumento di SVR (postcarico) è stato accompagnato da una piccola e transitoria diminuzione dell’indice cardiaco e praticamente nessun cambiamento nella frequenza cardiaca e nella pressione del cuneo capillare polmonare (precarico), il che implica che la contrattilità miocardica aumenta durante la somministrazione di L-NMMA. Di conseguenza, L-NMMA ha indotto una diuresi vivace e ha permesso un rapido svezzamento della ventilazione meccanica e della IABP. Sette su undici pazienti ritenuti da 2 cardiologi senior al di là del trattamento sono vivi e vegeti a 1 mese di follow-up. I risultati del presente studio potrebbero essere spiegati dai seguenti meccanismi:

Perfusione miocardica migliorata

La revisione della letteratura mostra dati contrastanti sull’effetto di L-NMMA sul flusso sanguigno coronarico. In alcuni studi, è stato dimostrato che L-NMMA aumenta effettivamente il flusso sanguigno coronarico dopo l’ischemia, migliorando così la contrattilità.1 In un ulteriore studio, la perfusione miocardica non è stata ripristinata nonostante il successo della rivascolarizzazione dell’arteria correlata all’infarto in pazienti con ischemia acuta.2 Pertanto, è possibile che esista un ciclo viscoso, a partire da una diminuzione della contrattilità cardiaca non compensata da una sufficiente vasocostrizione periferica, che porta a una diminuzione della MAPPA. In presenza di ischemia, l’autoregolazione del flusso coronarico nel miocardio correlato all’infarto viene persa; pertanto, la diminuzione della MAPPA porta alla compromissione della perfusione miocardica, inducendo più ischemia, stordimento e ulteriore diminuzione delle prestazioni cardiache. Di conseguenza, l’aumento significativo della MAPPA ottenuto da L-NMMA potrebbe migliorare la perfusione miocardica, alleviando così l’ischemia e lo stordimento e migliorando le prestazioni miocardiche.

Effetto diretto sulla contrattilità miocardica

Recenti dati sperimentali hanno dimostrato che NO ha un effetto bifasico sul miocardio3 : a bassi livelli NO induce un effetto benefico nell’accoppiamento della contrattilità miocardica locale alla fornitura coronarica e al rilassamento miocardico, mantenendo quindi il meccanismo di Frank-Starling.4 Pertanto, troppo poco NESSUN rilascio può portare a ischemia auto-perpetuante ed edema polmonare. In effetti, abbiamo dimostrato che nei pazienti con edema polmonare grave non complicato da ipotensione, la somministrazione di nitrati ad alte dosi migliora il controllo dell’edema polmonare e previene l’infarto miocardico.5 Tuttavia, a concentrazioni più elevate, NON diminuisce la contrattilità miocardica, un effetto che può essere invertito con la somministrazione di L-NMMA.67 Questo effetto è particolarmente importante nel contesto del presente studio perché è stato dimostrato che NESSUN livello aumenta sostanzialmente durante lo scompenso cardiaco acuto.8

Due ulteriori meccanismi possono spiegare l’effetto benefico di L-NMMA. In primo luogo, NO inibisce la risposta inotropa positiva alla stimolazione β-adrenergica negli esseri umani. Pertanto, L-NMMA può aumentare l’effetto delle catecolamine. In secondo luogo, NO potrebbe avere alcuni effetti negativi sul metabolismo del glucosio ischemico del miocardio, che può essere bloccato da L-NMMA

Nel presente studio preliminare, non siamo stati in grado di determinare quale meccanismo è responsabile dell’effetto benefico osservato di L-NMMA. Tuttavia, una conclusione importante emerge dai nostri dati, così come recenti studi sullo shock cardiogeno. Sembra che i farmaci che aumentano le prestazioni cardiache abbiano un effetto negativo in tali pazienti; La IABP ha solo un effetto transitorio sulle variabili emodinamiche senza migliorare l’esito e anche la rivascolarizzazione coronarica immediata ha dimostrato ultimamente di produrre solo un modesto effetto sulla sopravvivenza immediata.9 Pertanto, l’aumento della contrattilità cardiaca di per sé non deve più essere considerato come l’unico obiettivo nel trattamento dello shock cardiogeno. È possibile che nell’insufficienza cardiaca acuta, simile all’insufficienza cardiaca cronica, l’effetto dei mediatori vascolari neurormonali possa essere un fattore determinante altrettanto importante dell’esito clinico, e il targeting specifico di questi mediatori deleteri dovrebbe avere la precedenza su tentativi non specifici e possibilmente dannosi per aumentare la gittata cardiaca e la pressione sanguigna. La manipolazione del percorso NO potrebbe essere una di queste nuove strategie di trattamento.

Limitazioni del presente studio

I risultati del presente studio sono solo una relazione preliminare di L-NMMA in un piccolo numero di pazienti con la forma più estrema di shock cardiogeno. Sono necessari studi più ampi, prospettici, controllati con placebo per esaminare l’effetto di diverse dosi di L-NMMA in pazienti con shock cardiogeno di varie eziologie e diverso grado di gravità.

Note a piè di pagina