I cheloidi sono neoplasie fibroproliferative dermiche benigne che si verificano nei siti di lesioni cutanee a seguito di un anormale recupero della ferita. Sono caratterizzati da un eccesso di accumulo di matrice extracellulare con fasci di collagene ispessiti e disorganizzati. A differenza del normale tessuto cicatriziale, i cheloidi non regrediscono e possono estendersi oltre i confini della ferita originale (1). Sebbene l’esatta eziologia dei cheloidi sia poco conosciuta, è generalmente riconosciuto che sia la genetica che i fattori ambientali contribuiscono alla loro patogenesi. Gli individui dalla pelle scura con predisposizione familiare sono particolarmente sensibili. Presentiamo qui un caso di cheloidi eruttivi associati al cancro al seno e discutiamo i fattori di crescita comuni associati ai due.
CASE REPORT
Un uomo afroamericano di 81 anni è stato indirizzato alla dermatologia nel maggio 2007 per la valutazione di lesioni eruttive simili a cheloidi sul suo tronco. La sua storia medica è stata notevole per il carcinoma a cellule renali nel 1988 (trattato con nefrectomia), insufficienza cardiaca congestizia, malattia renale cronica allo stadio 4 e una lunga storia di cheloidi tipici a seguito di traumi lievi. Aveva anche una storia familiare di cheloidi. L’esame cutaneo ha rivelato un tipico cheloide sull’elica dell’orecchio sinistro. Ha anche rivelato placche iperpigmentate sclerotiche atipiche con forme figurate sulla schiena, ascelle bilaterali, inguine, genitali, gambe, torace e addome (Fig. 1 BIS). Secondo il rapporto del paziente questi stavano crescendo e diventando più pruriginosi. Ha negato traumi o lesioni a uno qualsiasi dei nuovi siti. Inizialmente la diagnosi differenziale era di grandi dimensioni, tra cui micosi fungoide, sarcoide e sifilide, ma una biopsia del punzone ha confermato una diagnosi di cheloidi.
Il paziente è tornato in clinica all’inizio del 2008 lamentando lesioni ingrandenti e aumento del prurito non rispondente al triamcinolone topico 0,1%. Ora non era in grado di alzare le braccia sopra la testa a causa di estesi cheloidi ascellari. La terapia intralesionale del triamcinolone è stata amministrata, ma questo presumibilmente ha peggiorato la sua condizione. Pentossifillina, idrossizina, clobetasolo topico e imiquimod topico non sono riusciti a fornire un adeguato sollievo. Il paziente è stato indirizzato all’oncologia radiologica per la valutazione ed è stato presentato presso l’Università della California Davis dermatology grand rounds. È stato raccomandato uno screening di malignità per escludere un processo paraneoplastico. Pochi mesi dopo si presentò al pronto soccorso per un problema non correlato, e una radiografia del torace di routine rivelò una massa nel suo seno destro. Una diagnosi di cancro al seno è stata confermata sulla biopsia. Il paziente ha quindi subito una mastectomia totale destra. Dopo l’intervento, ha notato una risoluzione immediata del prurito grave che era stato associato con i suoi cheloidi. Quattro mesi dopo l’intervento, i cheloidi sono stati notati per coprire la stessa area di prima, ma ora erano più sottili (Fig. 1 TER).
Fig. 1. Miglioramento dei cheloidi dopo l’escissione chirurgica del cancro al seno. (A) Prima dell’intervento chirurgico ci sono numerose placche ipertrofiche con aree e noduli simili a corde. (B) Dopo l’intervento chirurgico le placche rimangono ma sono più sottili e le regioni cordiformi sono state sostituite con piccoli noduli intermittenti. Le frecce indicano esempi di noduli spessi che si sono appiattiti dopo l’intervento chirurgico.
DISCUSSIONE
I cheloidi presentano una sfida formidabile in quanto sono spesso refrattari alla terapia e possono portare a una significativa morbilità psicologica e fisica. La forma dei cheloidi è attualmente sconosciuta, ma l’espressione anormale dei fattori di crescita è stata caratterizzata nel tessuto cheloide. Nel nostro paziente, sospettiamo che il carcinoma mammario alteri i fattori di crescita e i livelli di citochine, causando una esacerbazione dei suoi sintomi keloidali. In particolare, l’aumentata espressione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e di altri fattori di crescita sono stati segnalati per essere associati al cancro al seno. Questi stessi fattori potrebbero, in teoria, hanno promosso la crescita di cheloidi nel nostro paziente che secondo la precedente storia medica e familiare era particolarmente suscettibile al loro sviluppo.
TGF-β appartiene ad una famiglia di proteine omodimeriche che regolano la crescita e la differenziazione cellulare. Alti livelli di espressione di TGF-β possono essere trovati in neoplasie comuni, tra cui carcinoma endometriale e tumori al seno (2, 3). Dalal et al. (4) ha riferito che l’espressione ad alto livello di TGF-β1 è correlata con una maggiore incidenza di metastasi in siti distanti. A sostegno di questa affermazione, Padova et al. (5) ha fornito la prova che TGF-β innesca i cancri al seno per la metastasi del polmone. Anche se non abbiamo misurato il livello di TGF-β nel nostro paziente, potrebbe essere stato elevato secondario al cancro al seno. Si ritiene generalmente che TGF-β svolga un ruolo chiave nella formazione di cheloidi attraverso le sue azioni come citochina profibrotica. Attraverso cascate di segnalazione poco chiare, TGF-β regola l’espressione dei geni che codificano i collageni di tipo I e VI (6). Gli studi suggeriscono che i fibroblasti cheloidi derivati sovraesprimono le isoforme TGF-β1 e TGF-β2 (7). Ci sono anche alcune prove che implicano un ruolo per TGF-β nell’angiogenesi, mediata attraverso una maggiore produzione di VEGF (8).
Il VEGF è un potente mitogeno che induce la formazione di vasi sanguigni sia nel tessuto normale che in quello maligno. Poiché i cheloidi sono caratterizzati da una maggiore densità dei vasi sanguigni rispetto al normale derma o al tessuto cicatriziale, anche l’espressione anormale di VEGF è stata implicata nella formazione di cheloidi (9). Il VEGF è sovraespresso dal cancro al seno e dalle cellule stromali della mammella (10); quindi un aumento dei livelli di VEGF potrebbe aver contribuito all’esacerbazione dei cheloidi osservati nel nostro paziente.
Infine, la sovraespressione della segnalazione del recettore PDGF è stata associata a malattie fibrotiche e vasculoproliferative e cancro. I fibroblasti derivati dal cheloide mostrano un aumento della reattività alla PGDF, probabilmente attraverso l’up-regulation dei recettori PDGF-α (11). I livelli di PDGF sono noti per essere up-regolati dalle cellule di cancro al seno (12) e un’alta concentrazione sierica di PDGF è associata ad un aumentato rischio di metastasi. È possibile che il nostro paziente abbia anche livelli anormali di PDGF o del suo recettore.
Precedentemente, Coppa et al. (13) ha riportato un caso di cheloidi eruttivi in una femmina afro–americana con carcinoma endometriale. Sospettavano che la transizione dall’iperplasia endometriale al carcinoma predisponesse il paziente ai cheloidi attraverso l’alterazione dei livelli di citochine. Mentre il nostro paziente aveva già una storia di cheloidi, sospettiamo che le alterazioni dei fattori di crescita che promuovono il cheloide e delle citochine secondarie al suo carcinoma mammario possano aver aumentato la gravità dei suoi cheloidi. La prova più forte di ciò è che dopo la resezione del suo tumore il paziente ha riportato una risoluzione immediata dei sintomi associati ai suoi cheloidi. Un’ipotesi alternativa, sottolineata durante il processo di revisione, è che il cancro possa aver indotto una risposta immunitaria specifica per il tumore che potrebbe aver influenzato la crescita dei cheloidi, sia attraverso il riconoscimento incrociato delle cellule dei fibroblasti o attraverso un meccanismo passante (14).
RICONOSCIMENTI
EM è supportato dai premi alla carriera dell’Howard Hughes Medical Institute e del Burroughs Wellcome Fund. Questa ricerca è stata condotta nel Dipartimento di Veteran Affairs Northern California Health Care System.
