l’Indagine ischemica e lesioni demielinizzanti da cerebral vasoreactivity base transcranial Doppler: uno studio comparativo

Introduzione

Corsa è tra le principali cause di morbosità, mortalità e disabilità tra entrambi sviluppati e paesi in via di sviluppo, pari a circa 15 milioni di nuovi casi e i cinque milioni di morti ogni anno.1,2 Circa l ‘ 85% di tutti gli ictus sono ischemici e il 10% -15% sono segnalati come emorragici.3 L’infarto lacunare è il risultato di ischemia in piccole arterie penetranti chiamate lacune e ha caratteristiche cliniche e patologiche uniche. È stato dimostrato che l’autoregolazione cerebrale è compromessa dopo ischemia e ictus a causa del danno ischemico alle arteriole cerebrali e ai capillari.4 Altre condizioni croniche che colpiscono i vasi sanguigni come l’ipertensione possono anche causare autoregolazione cerebrale compromessa.5 In altre parole, i risultati di ischemia nella disfunzione endoteliale del ricevitore e della cellula come pure nell’attivazione liscia del muscolo, piombo all’autoregolazione cerebrale alterata.6

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica, infiammatoria, demielinizzante e degenerativa del sistema nervoso centrale con una prevalenza stimata di 2,93 per 100.000 abitanti che ha un meccanismo patologico sottile e indeterminato. Una lesione acuta MS è caratterizzata da lesioni iperintense in T2 ponderata e ponderata per diffusione (DW) cervello MRI e ipointense lesioni sul coefficiente di diffusione apparente (ADC) imaging che sono simili ai risultati in ischemia lacunare acuta. Pertanto, è importante differenziare queste lesioni dai cambiamenti ischemici.7 Meccanismi proposti di SM includono alterazioni infiammatorie, demielinizzazione, degenerazione assonale e perdita di oligodendrociti.8 Tuttavia, studi recenti hanno rivelato una stretta relazione tra vascolarizzazione cerebrale, flusso sanguigno e MS. 9,10 Studi istopatologici di pazienti con SM hanno rivelato diversi cambiamenti microvascolari nel tessuto cerebrale tra cui ispessimento o ialinizzazione delle pareti delle vene e piccole vene e trombosi capillare suggerendo una base ischemica per la malattia.11 Come accennato in precedenza, l’infarto lacunare e le placche MS condividono caratteristiche simili nella risonanza magnetica cerebrale T2-ponderata e DW e nell’imaging ADC. Ciò intensifica la differenziazione tra queste due condizioni e l’ulteriore gestione, perché la gestione di queste due condizioni è completamente diversa. Tuttavia, si suggerisce che la reattività cerebrovascolare sia normale nei diversi livelli di attività della malattia di MS. 10, quindi, valutare la vasoreattività cerebrale può essere uno strumento appropriato per differenziare le lesioni ischemiche da quelle demielinizzanti.

La vasoreattività cerebrale potrebbe essere valutata attraverso diversi metodi tra cui l’ecografia transcranica Doppler (TCD), 12 dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging,13 hypercapnia MRI study,9 e misurazione dell’endotelina-1 circolante e della dimetilarginina asimmetrica.14 Le velocità di flusso nelle grandi arterie cerebrali e le variazioni di velocità dopo stimolo vasodilatatore, come acetazolamide, CO2 o apnea, potrebbero essere valutate mediante ecografia TCD.15 L’aumento dei livelli di CO2 indotti dalla trattenuta del respiro provoca una vasodilatazione autoregolatoria e un aumento del flusso sanguigno cerebrale (CBF) alla corteccia.16,17 Questo aumento di CBF può fornire preziose e preziose informazioni sull’integrità vascolare e sulla corretta funzionalità.12 Poiché i dati sulle proprietà differenzianti della valutazione della vasoreattività cerebrale mediante ecografia TCD sono scarsi, abbiamo intrapreso questo studio per studiare i cambiamenti nella reattività vasomotoria cerebrovascolare indotta dalla trattenuta del respiro utilizzando l’ecografia TCD in pazienti con SM e infarto lacunare.

Materiali e metodi

Pazienti

Questo studio caso–controllo è stato condotto, durante un periodo di 12 mesi da marzo 2011 a marzo 2012 nel Dipartimento di Neurologia, Nemazee Hospital, e la Clinica Motahari, entrambi i centri di assistenza sanitaria terziaria affiliati alla Shiraz University of Medical Sciences. In questo studio, abbiamo incluso quattro gruppi di partecipanti. Il primo gruppo di studio comprendeva 28 pazienti ricoverati nel Dipartimento di Neurologia dell’ospedale Nemazee con una diagnosi di infarto lacunare. L’infarto lacunare è stato diagnosticato in base a lesioni iperintense su risonanza magnetica cerebrale ponderata T2. Inoltre, tutti i pazienti avevano sequenze DWI e abbiamo incluso sia infarti lacunari acuti che vecchi. Tutti i soggetti soffrivano di deficit motorio e/o sensoriale e segni atassici senza segni di interessamento corticale. Tutte le lesioni ischemiche in questi pazienti sono state trovate nel cervello profondo all’interno del territorio di una singola arteria perforante con un diametro massimo di 15 mm su imaging. Un gruppo di 28 volontari sani abbinati per sesso ed età sono stati inclusi come gruppo di controllo di soggetti con infarto lacunare. Inoltre, abbiamo incluso 28 pazienti con sclerosi multipla recidivante–remittente (RR) clinicamente diagnosticata secondo i criteri McDonald che sono stati indirizzati a causa di una ricaduta acuta.Il coinvolgimento emisferico di 15 è stato confermato in tutti i pazienti rilevando lesioni iperintense sulla risonanza magnetica cerebrale ponderata per T2. Abbiamo anche incluso 28 età-e sesso-abbinato volontari sani come controlli per il gruppo MS. Volontari sani sono stati selezionati tra quelli indirizzati ai reparti di neurologia dei nostri centri come parenti dei pazienti o presso la clinica Motahari per i follow-up di routine.

criteri di Esclusione per due gruppi di controllo e pazienti con MS incluso qualsiasi storia di attacco ischemico transitorio (TIA) o accidente cerebrovascolare (CVA), grave stenosi dell’arteria carotide (>70%), problema cardiaco (fibrillazione atriale, infarto miocardico recente , endocardite, cardiomiopatia dilatativa), BPCO, ipertensione (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg, pressione diastolica >90 mmHg), diabete mellito (DM; glicemia a digiuno >126 mg/dL), ipercolesterolemia (colesterolo totale >200 mg / dL), obesità, fumo (>1 confezione-anno), insufficienza cardiaca congestizia (maggiore di New York Heart Association Grado I), malattia ematologica e cancro. Inoltre, abbiamo escluso quei partecipanti che venivano trattati con sostanze ormonali, nitrati, agenti β-bloccanti, calcio-antagonisti, anticoagulanti e farmaci vasodilatatori. I criteri di esclusione per quelli diagnosticati con infarto lacunare erano stenosi grave dell’arteria carotide (>70%), problemi cardiaci (fibrillazione atriale, infarto miocardico recente, endocardite, cardiomiopatia dilatativa), BPCO, trattati con sostanze ormonali, nitrati, agenti β-bloccanti, calcio-antagonisti, anticoagulanti e farmaci vasodilatatori fino a 1 settimana prima dello studio. Casi e gruppi di controllo sono stati abbinati per sesso ed età, perché queste due variabili hanno dimostrato di influenzare la reattività vasomotoria cerebrovascolare e l’indice di ritenzione del respiro (BHI).Sono stati esclusi 18 pazienti con SM che avevano infarti lacunari acuti diagnosticati con DWI.

Il protocollo di studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale dell’Università di Scienze Mediche di Shiraz e l’approvazione del Comitato Etico è stata ottenuta prima di iniziare lo studio. Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto prima dell’inclusione nello studio.

Protocollo di studio

Tutti i soggetti sono stati sottoposti ad un attento esame cardiologico e neurologico da parte del neurologo residente e di un cardiologo. L’elettrocardiografia (ECG) è stata condotta al fine di escludere le malattie cardiovascolari. La valutazione del laboratorio ha incluso FBS, colesterolo totale ed esame emocromocitometrico completo per individuare quelli con DM, ipercolesterolemia ed anemia. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a ecografia Doppler delle arterie carotidi bilaterali al fine di escludere una grave stenosi dell’arteria carotide contemporaneamente allo studio di ecografia TCD.

L’ecografia TCD è stata eseguita in tutti i pazienti utilizzando una macchina Multidop TCD DWL (scimed Ltd/TC22) con una sonda Doppler a onda pulsata a 2 MHz. Tutti i TCDs sono stati intrapresi da un residente esperto di neurologia sotto la supervisione della neurologia che frequenta. L’ecografia TCD è stata eseguita tramite una finestra temporale in una stanza tranquilla dopo almeno 5 minuti di riposo in posizione supina. La sonda è stata regolata fino a ottenere un segnale ultrasonico massimo. Questo punto era approssimativamente ad una profondità di 50 mm. La sonda è stata tenuta in posizione per valutare i parametri dell’ecografia TCD.

La velocità media del flusso (MFV) nell’arteria cerebrale media (MCA), è stata registrata per 1 minuto. Successivamente, la vasoreattività cerebrovascolare all’ipercapnia è stata valutata mediante una manovra di trattenimento del respiro secondo la procedura precedentemente descritta da Markus e Harrison.12 Dopo la normale respirazione, i soggetti sono stati istruiti a trattenere il respiro per 30 secondi. Durante il periodo di trattenimento del respiro, l’MFV nell’MCA è stato registrato continuamente. Ai soggetti è stato chiesto di non eseguire una manovra di Valsalva durante la trattenuta del respiro perché avrebbe comportato cambiamenti della pressione sanguigna (BP) e disturbato l’emodinamica cerebrale.

Quindi, il BHI è stato calcolato con la seguente formula:

Analisi statistica

Basata su IC al 95% e potenza all ‘ 80% e per rilevare differenze significative per quanto riguarda il BHI tra i quattro gruppi di studio (p = 0,05, a due lati), sono stati necessari 28 pazienti in ciascun gruppo. Per compensare possibili dati non preziosi, abbiamo arruolato 112 pazienti in ciascun gruppo di studio. Il pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS) per Windows, versione 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) è stato utilizzato per l’analisi dei dati. Le differenze tra gruppi sono state confrontate utilizzando l’analisi unidirezionale della varianza (ANOVA). Per il confronto tra gruppi, è stato utilizzato il test post hoc di Bonferroni. Il Mann-Whitney U-test è stato utilizzato per il confronto tra gruppi in distribuzione non normale. Le variabili categoriali sono state analizzate utilizzando il test chi-quadrato. Al fine di compensare i fattori confondenti, abbiamo anche eseguito un modello di regressione logistica multivariata che comprende età e sesso come fattori indipendenti. I dati sono riportati come media ± DS e proporzioni appropriate. Un valore p bilaterale inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

In questo studio sono stati inclusi un totale di 112 soggetti in quattro gruppi di studio di infarto lacunare e controllo, nonché di SM e controllo. C’erano 48 (42,9%) uomini e 64 (57,1%) donne tra i partecipanti. L’età media di tutti i partecipanti è risultata essere di 41,1 ± 13,7 anni (da 19 a 70). Le caratteristiche basali dei pazienti e dei controlli sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1 Caratteristiche basali di 112 pazienti e controlli inclusi nello studio in corso
Abbreviazioni: EDSS, Scala dello stato di disabilità estesa; sm, sclerosi multipla.

Il BHI medio in quelli con infarto lacunare è risultato essere significativamente più basso rispetto ai loro controlli di età e sesso (0,8 ± 0,4 vs 1,2 ± 0,3; p < 0,001). Non c’è stata differenza significativa tra quelli con infarto lacunare e i loro controlli per quanto riguarda le variazioni di MFVrest (p = 0,264), MFVapnea (p = 0,227) e MFV (p = 0,649) (Tabella 2). Il BHI medio in quelli con SM è risultato essere comparabile con i loro controlli di età e sesso (1.02 ± 0.4 vs 1.02 ± 0.3; p = 0.993). Non vi è stata alcuna differenza significativa tra i soggetti con SM e i loro controlli per quanto riguarda le variazioni di MFVrest (p = 0,849), MFVapnea (p = 0,448) e MFV (p = 0,057) (Tabella 3).

Tabella 2 Caratteristiche dell’ecografia TCD di soggetti con infarto lacunare e individui sani
Abbreviazioni: BHI, indice di ritenzione del respiro; MFV, velocità media del flusso; TCD, Doppler transcranico.

Tabella 3 Ecografia TCD caratteristiche di soggetti con SM e individui sani
Abbreviazioni: BHI, breath-holding index; MFV, velocità media del flusso; MS, sclerosi multipla; TCD, Doppler transcranico.

Il BHI medio in quelli con SM è risultato essere significativamente più alto rispetto a quelli con infarto lacunare (1,02 ± 0,4 vs 0,8 ± 0,4; p = 0,040). Allo stesso modo, i pazienti con SM avevano variazioni significativamente più elevate di MFVrest (p = 0,010), MFVapnea (p = 0,002) e MFV (p = 0.007) rispetto a quelli con infarti lacunari (Tabella 4). Al fine di compensare i fattori di confusione come l’età e il sesso, abbiamo eseguito un modello di regressione logistica multivariata. Abbiamo scoperto che, dopo aver compensato i confondenti, i pazienti con SM avevano BHI comparabili a quelli con infarti lacunari. Inoltre, il BHI era comparabile tra i pazienti con SM e i controlli sani del gruppo di infarto lacunare (1,02 ± 0,4 vs 1,2 ± 0,3; p = 0,863).

Tabella 4 Ecografia TCD caratteristiche dei soggetti con MS e infarti lacunari
Abbreviazioni: BHI, breath-holding index; MFV, velocità media del flusso; MS, sclerosi multipla; TCD, Doppler transcranico.

Discussione

In questo studio caso–controllo, abbiamo cercato di indagare le proprietà differenzianti del BHI misurate dall’ecografia TCD nelle lesioni cerebrali ischemiche e demielinizzanti. Abbiamo scoperto che il BHI era significativamente più basso in quelli con infarti lacunari rispetto ai loro controlli sani abbinati all’età e al sesso che dimostravano una ridotta vasoreattività cerebrale nell’ischemia anche in piccole quantità (infarto lacunare). Tuttavia, i pazienti con SM sono stati trovati per avere vasoreattività cerebrale intatta basata sull’osservazione che il BHI era identico fra i pazienti con SM ed i controlli sani. Corrispondentemente, il BHI era significativamente più alto nei pazienti con SM rispetto ai pazienti con infarto lacunare. Questa scoperta dimostra che BHI potrebbe essere un indice affidabile e preciso per differenziare le lesioni ischemiche da quelle demielinizzanti.

L’autoregolazione cerebrale è il potenziale innato dei vasi sanguigni cerebrali di mantenere e regolare il CBF in un intervallo costante nonostante una vasta gamma di livelli di BP sistemici. I vasi sanguigni cerebrali intraprendono l’autoregolazione attraverso un complesso di meccanismi miogenici, neurogenici e metabolici. Diversi fattori sono responsabili dell’autoregolazione cerebrale, i più importanti dei quali includono la conduttanza vascolare e la PA arteriosa.19 Inoltre, è stato dimostrato che le concentrazioni arteriose di CO2 sono il fattore più importante con cui viene regolata la CBF.20 Quando la pressione di perfusione cerebrale è modificata, i vasi sanguigni adattano la loro resistenza vascolare per mantenere il CFB alla sua linea di base.21,22 I limiti inferiore e superiore dell’autoregolazione cerebrale nell’uomo normoteso sono considerati a pressioni arteriose medie di 60 e 150 mmHg, tra i quali il CBF rimane relativamente costante. Autoregolazione cerebrale è stato trovato per essere danneggiato in diverse condizioni tra cui trauma cranico, 12 ictus ischemico, 5 e emorragia subaracnoidea.23,24 Questo circolo vizioso impone fluttuazioni nella pressione di perfusione nel cervello ed è associato a una prognosi peggiore.

È stato precedentemente dimostrato che l’autoregolazione cerebrale è compromessa nell’ictus ischemico (anche in ictus minore), probabilmente secondario alla disfunzione endoteliale vascolare cerebrale e alla trombosi venosa.5,19 Il mantenimento della perfusione cerebrale durante l’ischemia e l’ictus è importante per conservare e proteggere il tessuto penombrale. L’autoregolazione è responsabile del mantenimento della perfusione cerebrale durante l’ictus e anche durante gli interventi in stroke unit, tra cui la manipolazione della BP, la mobilizzazione e gli interventi angiografici. Tuttavia, l’autoregolazione cerebrale è compromessa secondaria all’ischemia e ciò si traduce in un circolo vizioso che porta ad un aumento dell’area ischemica e ad una diminuzione della penombra. È stato dimostrato che l’autoregolazione cerebrale è compromessa in entrambi gli emisferi quando si verifica un’ischemia nel territorio di grandi vasi intracranici. La scoperta più interessante è che questo effetto bilaterale sembra essere più pronunciato nell’ictus lacunare.5 È stato dimostrato che la compromissione della vasoreattività cerebrale si verifica entro i primi giorni dopo l’ischemia, ma il recupero dura diversi mesi.25,26 L’autoregolazione cerebrale compromessa nell’ictus è correlata al deterioramento neurologico acuto, alla necessità di un intervento chirurgico decompressivo e al cattivo esito. Tutte queste evidenze sono in concordanza con il nostro studio che ha rivelato una compromissione dell’autoregolazione cerebrale nell’infarto lacunare.

Abbiamo scoperto che l’autoregolazione cerebrale rimane intatta nei pazienti affetti da SM rispetto ai controlli sani di età e sesso, e questo è in concordanza con uno studio precedente simile.10 Studi precedenti hanno determinato la risposta cardiovascolare autonomica nei pazienti con SM rispetto a individui sani. Tuttavia, hanno rivelato risultati contrastanti, probabilmente a causa di diversi criteri di selezione del paziente. Alcuni di questi studi hanno dimostrato che >50% dei pazienti con SM soffre di disfunzione autonomica cardiovascolare, mentre alcuni altri non hanno riportato differenze significative in questi pazienti, simili alle nostre osservazioni nel presente studio.27,28 La maggior parte degli studi ha riportato un’associazione significativa tra l’aumento della gravità della SM e la disfunzione autonomica cardiovascolare.29 In un altro studio, Ozkan et al30 ha rivelato che le velocità del flusso sanguigno erano significativamente inferiori a quelle dei controlli durante i periodi di attacco e aumentavano durante il periodo senza attacco insieme al miglioramento clinico. Inoltre, la vasoreattività era significativamente più alta durante il periodo di attacco e diminuiva durante il periodo senza attacco; tuttavia, era ancora significativamente più alta rispetto ai controlli. Questi risultati sono in accordo con il nostro studio. Si suggerisce che i pazienti con SM abbiano una circolazione posteriore più reattiva rispetto ai soggetti sani.10 A questo proposito, Sloper et al31 hanno dimostrato che l’ipossia ricorrente porta alla degenerazione nei terminali GABA dei neuroni inibitori e un fallimento nel sistema inibitorio corticale.

Ci sono diversi fattori che influenzano la vasoreattività cerebrale e l’autoregolazione cerebrale. Questi fattori includono l’invecchiamento, la sclerosi vascolare, la DM e la cerebrite dell’HIV.32-34 Diminuzioni legate all’età in CBF basale e CVR sono osservate nella corteccia cerebrale, che può essere correlata alla vulnerabilità per i disturbi neurologici con l’invecchiamento.32 Nel nostro studio, poiché i pazienti con SM avevano un’età significativamente inferiore rispetto a quelli con infarto lacunare, potrebbe aver influenzato i risultati. Tuttavia, abbiamo scoperto che i pazienti con SM avevano indici comparabili con i controlli sani più anziani. Quindi, possiamo concludere che gli infarti lacunari sono associati a una diminuzione della vasoreattività cerebrale, che potrebbe essere esacerbata con l’età avanzata. L’altro fattore che potrebbe influenzare la misurazione della vasoreattività nei pazienti con SM è il volume e il numero delle lesioni.35 Poiché non abbiamo intrapreso la volumetria della lesione della SM, non possiamo commentare la questione.

Abbiamo avuto alcune limitazioni per quanto riguarda questo studio, di cui il più importante è che aveva una piccola popolazione di studio. Sono necessari studi futuri con popolazioni di studio più ampie per far luce su questo problema. L’altra limitazione era che i pazienti con infarto lacunare avevano un’età significativamente più alta rispetto a quelli con SM. Inoltre, avevano un rapporto maschio-femmina significativamente più alto rispetto al gruppo MS. È ben stabilito che il BHI è influenzato sia dall’età che dal sesso, essendo più basso nelle donne e diminuendo dell’età, specialmente nelle donne.18 Anche se questo potrebbe essere responsabile del BHI inferiore nei pazienti con SM rispetto a quelli nel gruppo dell’infarto lacunare, l’evidenza suggerisce che l’autoregolazione cerebrale compromessa è la ragione principale di questi risultati.

In conclusione, le lesioni demielinizzanti sono associate a una maggiore vasoreattività rispetto a quelle ischemiche. In altre parole, l’autoregolazione cerebrale è compromessa nell’ictus ischemico mentre sembra rimanere intatta nella SM. Pertanto, la vasoreattività cerebrale misurata dall’ecografia TCD può essere utilizzata per differenziare le lesioni ischemiche e demielinizzanti.

Riconoscimenti

Gli autori riconoscono la partecipazione dei pazienti e delle loro famiglie allo studio in corso. L’attuale articolo è il risultato di una tesi della dott. ssa Anahita Zoghi per l’adempimento parziale del requisito per una laurea specialistica in neurologia clinica (borsa di studio n.2662). L’abstract di questo documento è stato presentato al 16 ° Congresso della Federazione Europea delle società neurologiche come presentazione di poster con risultati provvisori. L’abstract del poster è stato pubblicato in “Poster Abstracts” nell’European Journal of Neurology: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1468-1331.2012.03889.x.

Disclosure

Gli autori non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.

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