Caratteristiche basali
Tredici pazienti sono stati inclusi nello studio. Un riassunto dei pazienti è presentato nella Tabella 1. Per ulteriori dettagli sulle caratteristiche cliniche dei pazienti vedere il file aggiuntivo 1: Tabella S1. Di questi 13 pazienti, sei sono stati diagnosticati con UCK. L’età media alla diagnosi di UCK era di 52 anni.8 mesi (intervallo da 13,0 a 108,0 mesi). C’erano quattro maschi e due femmine. Due pazienti inizialmente presentavano tosse e affaticamento non produttivi. Questi pazienti presentavano opacità polmonari diffuse sulla radiografia del torace ed erano sospettati di avere un’infezione polmonare. Sono stati somministrati più cicli di terapia antibiotica, ma le loro condizioni non sono migliorate dopo il trattamento. Altri due pazienti sono stati ricoverati per la prima volta negli ospedali locali per crescenti segni di distress respiratorio. I restanti due pazienti non presentavano segni o sintomi respiratori; uno presentava distensione addominale e vomito, e l’altro presentava lividi cutanei progressivi e una massa sottocutanea.
KHE è stato riportato in 7 pazienti, di cui 5 maschi e 2 femmine. L’età mediana al momento della presentazione dei segni e/o dei sintomi era di 4,1 mesi (intervallo da 0,0 a 10,0 mesi). L’età mediana alla diagnosi di KHE era di 6,5 mesi (intervallo da 0,3 a 14,0 mesi). Quattro pazienti inizialmente presentavano anomalie cutanee che andavano da una papula eritematosa, placca o nodulo a una massa viola ferma indurita. In questi quattro pazienti, i segni cutanei hanno proceduto al riconoscimento del tumore in 2 pazienti. Altri tre pazienti non hanno avuto coinvolgimento cutaneo. Le caratteristiche iniziali di presentazione in questi pazienti non cutanei includevano sintomi respiratori (2/3) e aumento della svogliatezza con diminuzione dell’appetito (1/3).
Parametri ematologici
I parametri ematici di routine e la funzione di coagulazione sono stati monitorati regolarmente in tutti i pazienti. Cinque pazienti con UCK avevano confermato trombocitopenia, con un livello piastrinico medio più basso di 41 × 109/L (intervallo da 3 a 75 × 109/L) durante il periodo diagnostico; tre pazienti non avevano evidenza di trombocitopenia alla valutazione iniziale, ma la trombocitopenia si è sviluppata successivamente (Tabella 2); due pazienti si sono presentati con trombocitopenia grave alla valutazione iniziale. Tutti i pazienti con KHE hanno sostenuto KMP. La conta piastrinica media più bassa è stata di 13 × 109 / L (intervallo da 4 a 26 × 109/L).
L’ipofibrinogenemia grave acquisita (un livello di FIB inferiore a 1,0 g/L) è stata osservata in quattro pazienti con UCK e sei pazienti con KHE. Due pazienti con UCK e tre pazienti con KHE avevano anemia grave (concentrazione di emoglobina inferiore a 80 g/L). Tutti i pazienti con KHE presentavano livelli aumentati di D-dimero. Aumento di PT e APTT sono stati comuni nei pazienti con KHE.
Caratteristiche di imaging
CTS e/o risonanza magnetica erano disponibili per tutti i pazienti. Tutti i pazienti con UCK avevano un coinvolgimento del mediastino. Cinque pazienti con UCK avevano lesioni diffuse che coinvolgevano il polmone. Sulla TAC toracica, il tipico risultato di imaging dell’UCK era l’ispessimento infiltrativo dei tessuti molli (Fig. 1 bis). La risonanza magnetica ha mostrato ampie opacità bilaterali del vetro smerigliato, ispessimento dei setti interlobulari e fasci broncovascolari (Fig. 1 ter). Versamenti pericardici da moderati a gravi (Fig. 1b), versamenti pleurici (Fig. 2a) e ispessimento pleurico (Fig. 2c) erano prevalenti. Lesioni vascolari spleniche multiple sono state identificate in due pazienti (Fig. 1c), incluso uno con lesioni che coinvolgono simultaneamente il mesentere, il pancreas e il fegato. L’invasione o la distruzione ossea era comune( 4/6); è stata osservata la distruzione delle vertebre (3/6) e l’invasione di costole multiple (2/6) o del bacino (1/6) (Fig. 2 ter). Un paziente (1/6) presentava lesioni che interessavano ileo, l’ischio e il femore.
Risultati radiologici e caratteristiche patologiche nell’UCK (Paziente #3). una TAC non migliorata del torace dimostra l’ispessimento dei setti interlobulari. La risonanza magnetica toracica assiale T2-ponderata mostra versamento pericardico e anomalia ad alto segnale nel mediastino che si estende lungo i fasci broncovascolari (b). La risonanza magnetica assiale ponderata T2 dell’addome mostra lesioni spleniche multiple ad alto segnale (c). Vista macroscopica della milza asportata dal paziente (d). Sulla superficie della milza si notano noduli blu multipli, piccoli e rossastri. La colorazione ematossilina-eosina mostra canali linfatici dilatati e piccoli cluster cellulari irregolari dispersi all’interno del parenchima splenico. I cluster sono costituiti da cellule mandrino-like senza lumi distinti e. Le cellule mandrino-like sono immunopositive per CD31 (F) e D2-40 g. 6 mesi dopo splenectomia, risonanza magnetica ha rivelato una significativa involuzione della lesione h
Risposta al trattamento in pazienti con UCK (Paziente #1). a Alla presentazione iniziale di distress respiratorio, la scansione TC potenziata coronale ha rivelato un massiccio versamento pleurico che riempie quasi interamente l’emitorace sinistro con atelettasia completa del polmone sinistro e spostamento del mediastino a destra. Le lesioni hanno coinvolto i corpi vertebrali di T8-T12 e costole multiple (b). La risonanza magnetica orizzontale T2-ponderata ha rivelato ispessimento e versamento pleurico, intensità del segnale T2 aumentata in modo eterogeneo lungo l’albero tracheobronchiale destro e masse infiltrative, iperintense, mediastiniche posteriori dei tessuti molli (c). Il paziente è stato trattato con vincristina per 12 mesi. Tuttavia, la risposta è stata non ottimale. La lesione è diventata progressivamente statica nella dimensione (d). È stato quindi iniziato il trattamento con sirolimus e prednisolone. Dopo 8 settimane di trattamento di associazione con sirolimus e prednisolone, seguite da 10 mesi di sirolimus in monoterapia, le lesioni sono diventate più prominenti (e)
Nelle scansioni TC non migliorate, l’aspetto classico di KHE con coinvolgimento cutaneo era quello di una massa omogenea (Fig. 3). La massa mostrava iso-attenuazione con il muscolo adiacente e si estendeva nei tessuti sottocutanei, nelle ossa, nei muscoli e nel mediastino, con margini mal definiti. Alla risonanza magnetica, le lesioni di KHE apparivano tipicamente come masse iperintense eterogenee. Il versamento pericardico da lieve a moderato era comune. Altri risultati comuni di imaging sono stati enfisema, polmonite e versamento pleurico da lieve a grave. Tutti tranne un paziente presentavano una lesione solitaria. Nel paziente # 8, una TAC migliorata ha rivelato lesioni sclerotiche miste multiple nella radice sinistra del collo, nella parete toracica posteriore sinistra e nel mediastino superiore, comprimendo il bronco primario sinistro. Le lesioni si sono infiltrate diffusamente nei corpi vertebrali di T1 e T6 e nelle costole parallele (Fig. 4 bis).
KHE con coinvolgimento cutaneo. a La fotografia mostra una massa indurita e purpurica nel collo anteriore, nel torace e nella parete addominale (Paziente #13). L’ecchimosi era evidente con telangiectasia. b Una TAC non migliorata ha rivelato una vasta massa di tessuti molli con margini mal definiti in tutta la muscolatura toracica anteriore
Risultati radiologici, caratteristiche patologiche e risposta al trattamento in un paziente con KHE (Paziente #8). a Una TAC migliorata mostra una maggiore massa dei tessuti molli che si estende dalla muscolatura toracica posteriore alle vertebre. La colorazione dell’ematossilina-eosina mostra una proliferazione anormale delle cellule del fuso e dei vasi capillari ben formati. Si potevano vedere occasionali lumen a fessura o rotondi, che erano costituiti da celle del fuso strettamente imballate (b). Le celle del mandrino erano positive per CD31 (c), CD34 (d) e D2–40 (e). Il paziente ha ricevuto sirolimus in combinazione con una somministrazione a breve termine di prednisolone, seguita da 22,0 mesi di sirolimus in monoterapia. Il Prednisolone è stato ridotto con successo e interrotto rispettivamente a 4 e 8 settimane. La risonanza magnetica ha mostrato un evidente restringimento del tumore a 6 (f), 12 (g) e 24 (h) mesi dopo l’inizio del trattamento con sirolimus
Risultati patologici
Tutti i pazienti con UCK sono stati sottoposti a biopsia incisionale durante il workup diagnostico (Fig. 1d). Le caratteristiche istologiche dell’UCK erano cluster dispersi e scarsamente marginati o fogli di cellule endoteliali linfatiche fusi, che accompagnavano canali linfatici malformati (Fig. 1e). L’origine linfatica delle lesioni è stata confermata dall’immunotenenza delle cellule endoteliali linfatiche per CD31 (Fig. 1f) e D2 – 40 (Fig. 1g). I risultati istologici sono stati coerenti con la diagnosi di UCK.
I campioni sono stati prelevati durante la fase attiva di KMP in cinque pazienti con KHE. Il segno distintivo istologico di KHE era infiltrante, noduli definiti, arrotondati e confluenti, che erano composti da cellule endoteliali del fuso (Fig. 4 ter). Queste cellule endoteliali del fuso si sono allineate per formare canali linfatici e lumina vascolare a fessura contenente stravaso di eritrociti con depositi di emosiderina. Studi immunoistochimici hanno dimostrato che le cellule tumorali erano positive per CD31 (Fig. 4c), CD34 (Fig. 4d) e D2-40 (Fig. 4 e).
Gestione
Il trattamento è stato multimodale nei pazienti con UCK; tutti i pazienti hanno ricevuto almeno una modalità terapeutica, inclusi corticosteroidi, vincristina, sildenafil e sirolimus. Nessun trattamento medico singolo o combinato ha prodotto risposte costantemente riproducibili, definite come il miglioramento dei sintomi, il restringimento della dimensione della lesione e/o il ripristino dei parametri ematologici. Tutti i pazienti hanno ricevuto ulteriori terapie procedurali, tra cui toracotomia, toracoscopia, tubi toracici, pericardiocentesi e/o splenectomia. In tre pazienti, non vi è stato alcun miglioramento dei sintomi e/o risoluzione della trombocitopenia. Due pazienti hanno richiesto frequenti infusioni piastriniche e plasma fresco congelato per gestire la loro trombocitopenia e coagulopatia. Il paziente # 3 è stato trattato con una terapia di associazione di prednisolone (2 mg/kg/die) e sirolimus (0,8 mg/m2 somministrati due volte al giorno). Tuttavia, la sua risposta è stata non ottimale. Gli è stato consigliato di sottoporsi a splenectomia dopo una discussione multidisciplinare della sua malattia e del suo piano di trattamento.
Tutti i pazienti con KHE tranne uno hanno richiesto una terapia multimodale; la monoterapia di solito non è stata sufficiente per trattare KMP. In 3 pazienti, sono stati somministrati più agenti in sequenza. Dal 2011, il trattamento più comunemente somministrato è stato sirolimus più prednisolone. Questo regime di trattamento è stato efficace nel fornire un rapido miglioramento dei parametri ematopoietici. Dopo 3-4 settimane di trattamento di associazione, il prednisolone è stato ridotto e interrotto entro le 3-4 settimane successive, mentre sirolimus è stato continuato.
Follow-up
La durata media del follow-up per l’intera coorte è stata di 4,5 anni (intervallo da 1,2 a 9,0 anni). La funzionalità epatica, i parametri ematici, la funzione di coagulazione e gli esami di imaging (TC e/o RM) sono state le modalità utilizzate per monitorare i pazienti. Due pazienti con UCK (pazienti #4 e 5) hanno sofferto di grave distress respiratorio ed emotorace ripetuto. Sono morti per insufficienza cardiaca acuta e / o coagulopatia intravascolare disseminata. Un significativo sollievo dai sintomi è stato registrato in un paziente con UCK sottoposto a splenectomia (paziente #3). C’era evidenza di miglioramenti significativi nelle opacità interstiziali polmonari, ispessimento del setto interlobulare e versamento pleurico (Fig. 1h). In un paziente (paziente #1), sebbene vincristina e sirolimus abbiano migliorato i sintomi respiratori associati, il paziente ha avuto un allargamento della sua massa tumorale e una trombocitopenia lieve persistente nonostante il trattamento prolungato di sirolimus (Fig. 2 quater-e). Un paziente aveva più piccole lesioni aggiuntive nel fegato e nella milza, sebbene fosse stato libero dalla recidiva di trombocitopenia.
Un paziente con KHE è morto a causa di grave trombocitopenia e coagulopatia nonostante i trattamenti aggressivi, comprese alte dosi di corticosteroidi. I restanti sei pazienti hanno mostrato un miglioramento. Le lesioni di KHE hanno continuato a regredire dopo la risposta iniziale, con un sollievo concomitante associato dei sintomi (Fig. 4f-h). Cinque pazienti sono stati sottoposti a trattamento con successo. Né la ricrescita del KHE né le anomalie ematologiche sono state osservate all’ultimo follow-up.
