L-serina è un naturale dietetico di aminoacidi, che ha ricevuto recentemente rinnovata attenzione come potenziale terapia per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la malattia di Alzheimer (AD), sensoriale ereditaria neuropatia autonomica di tipo I (HSAN1), e il sonno di induzione e mantenimento. Abbiamo precedentemente riportato le funzioni della L-serina come inibitore competitivo della tossicità della L-BMAA nelle colture cellulari e da allora abbiamo progredito per esaminare gli effetti neuroprotettivi della L-serina indipendente dalla neurotossicità indotta da L-BMAA. Ad esempio, in uno studio clinico umano di fase I, approvato dalla FDA su 20 pazienti affetti da SLA, il nostro laboratorio ha riportato che 30 g di L-serina/die erano sicuri, ben tollerati e rallentavano la progressione della malattia in un gruppo di 5 pazienti. Nonostante la crescente evidenza che la L-serina sia utile nella clinica, si sa poco del meccanismo d’azione della neuroprotezione osservata. Abbiamo precedentemente riportato, in colture cellulari SH-SY5Y, che la L-serina da sola può disregolare la risposta proteica spiegata (UPR) e aumentare la traduzione della proteina chaperone disolfuro isomerasi (PDI), e questi meccanismi possono contribuire alla clearance delle proteine non spiegate o spiegate. Qui, esploriamo ulteriormente i percorsi coinvolti nella clearance delle proteine quando la L-serina è presente in basse e alte concentrazioni nella coltura cellulare. Abbiamo incubato le cellule SH-SY5Y in presenza e assenza di L-serina e misurato i cambiamenti nell’attività degli enzimi proteolitici dal sistema autofagico-lisosomiale, catepsina B, catepsina L e arilsulfatasi e attività specifiche del proteasoma, peptidilglutamil-peptide idrolisi (PGPH) (chiamato anche caspasi-like), chimotripsina e tripsina-like. Nelle nostre condizioni, riportiamo che la L-serina ha indotto selettivamente l’attività degli enzimi autofagici-lisosomiali, delle catepsine B e L, ma non di nessuna delle attività di idrolisi del proteasoma. Per consentire il confronto con il lavoro precedente, abbiamo anche incubato cellule con L-BMAA e non riportiamo alcun effetto sull’attività dei lisosomi autofagici o dei proteasomi. Abbiamo anche sviluppato uno script open-source per l’automazione dei calcoli di regressione lineare dei dati cinetici. La compromissione o il fallimento dell’autofagia è caratteristica di molte malattie neurodegenerative; pertanto, l’attivazione della proteolisi autofagica-lisosomiale può contribuire all’effetto neuroprotettivo della L-serina, che è stata riportata in colture cellulari e studi clinici sull’uomo.
