Mutazioni di K-Ras nel carcinoma polmonare non a piccole cellule: Valore prognostico e predittivo

Abstract

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è una malattia eterogenea dovuta alla presenza di diversi sottotipi molecolari clinicamente rilevanti. Fino ad oggi, diversi eventi biologici sono stati identificati nell’adenocarcinoma polmonare, tra cui mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e traslocazioni anaplastiche della chinasi del linfoma (ALK), offrendo nuove speranze ai pazienti con malattia metastatica. Sfortunatamente, in circa il 50% dell’adenocarcinoma e per quelli che ospitano mutazioni K-RAS, la mutazione più frequente nell’adenocarcinoma polmonare caucasico, finora nessun farmaco specifico ha dimostrato efficacia. I geni del sarcoma di ratto (RAS), tra cui H-RAS, K-RAS e N-RAS, codificano una famiglia di proteine che regolano la crescita cellulare, la differenziazione e l’apoptosi. Le mutazioni di K-RAS sono presenti nel 20-30% di NSCLC e si verificano più comunemente, ma non esclusivamente, nell’istologia dell’adenocarcinoma e nei fumatori per tutta la vita. Sebbene nei pazienti affetti da tumore del colon-retto le mutazioni di K-RAS rappresentino un biomarcatore predittivo negativo convalidato per il trattamento con anticorpi monoclonali anti-EGFR, il loro ruolo nella selezione del trattamento specifico per i pazienti con NSCLC rimane indefinito. Scopo del presente documento è quello di analizzare criticamente il valore prognostico e predittivo delle mutazioni K-RAS in NSCLC.

1. Introduzione

Nel 2011 il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rimane la principale causa di morte correlata al cancro in tutto il mondo, con oltre un milione di decessi all’anno . I progressi terapeutici hanno firmato nell’ultimo decennio, ma la sopravvivenza mediana per i pazienti in fase avanzata è ancora deludente . NSCLC rappresenta l ‘ 80% dei tumori polmonari, tra cui l’adenocarcinoma nel 35-40% dei casi, il carcinoma a cellule squamose nel 25-30% e il carcinoma a grandi cellule nel 10-15%. Per molti anni abbiamo trattato NSCLC metastatico con gli stessi regimi, indipendentemente da qualsiasi caratteristica clinica o biologica. Oggi, l’istologia sembra un parametro rilevante per definire il regime migliore, con nuovi agenti, come pemetrexed e bevacizumab, efficaci e sicuri solo nelle popolazioni non squamose . Negli ultimi anni, il miglioramento della conoscenza della biologia del cancro polmonare ha portato all’identificazione di eventi molecolari cruciali per la sopravvivenza delle cellule tumorali. La sopravvivenza delle cellule tumorali potrebbe dipendere dall’espressione di un oncogene singolo mutante secondo un modello chiamato “dipendenza da oncogene” . In NSCLC sono state identificate una serie di mutazioni guida, tra cui mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), mutazioni KRAS, mutazioni HER2 e traslocazioni EML4-ALK. Dalla loro identificazione nel 2004, attivando mutazioni del gene EGFR sono emersi come il predittore più rilevante di risposta ad una classe di composti, gli inibitori della tirosina chinasi EGFR (EGFR-TKIs) gefitinib ed erlotinib. Sei studi randomizzati di fase III hanno dimostrato che i pazienti che presentano mutazioni attivanti dell’EGFR traggono maggiori benefici dall’EGFR-TKI rispetto alla chemioterapia standard a base di platino, almeno in termini di tasso di risposta (RR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), profilo di tossicità e qualità della vita . Studi randomizzati di fase III in ambito di mantenimento (SATURN e ATLAS), in chemioterapia di seconda linea (INTEREST e TITAN) e verso placebo (BR21) hanno confermato l’elevata efficacia di EGFR-TKIs in presenza di mutazioni EGFR attivanti . Oggi nei pazienti che presentano una mutazione EGFR, gefitinib o erlotinib rappresentano la migliore opzione terapeutica indipendentemente dalla linea di trattamento. Tuttavia, ampi studi clinici randomizzati hanno dimostrato che erlotinib potrebbe produrre un modesto beneficio anche nella popolazione di tipo selvaggio EGFR .

Pertanto, un problema rilevante nella pratica clinica è l’identificazione di pazienti con EGFR wild-type che potrebbero trarne beneficio o che potrebbero essere esclusi da una terapia con EGFR-TKI. Sfortunatamente, al momento, non esiste un singolo biomarcatore che possa essere utilizzato per precludere il trattamento a qualsiasi paziente, comprese le mutazioni di K-RAS . Sebbene nel cancro del colon-retto le mutazioni di K-RAS siano il biomarcatore più utile per la selezione dei pazienti che sono candidati per il trattamento con anticorpi monoclonali anti-EGFR, cetuximab o panitumumab, il suo ruolo in NSCLC come marcatore prognostico o predittivo è meno definito . Lo scopo del presente documento è quello di analizzare il ruolo delle mutazioni K-RAS in NSCLC.

2. Le Mutazioni di RAS nel NSCLC

Il gene RAS famiglia include H-RAS, K-RAS, N-RAS e codifica di membrana-limiti, 21-kd guanosina trifosfato(GTP-binding proteine che regolano la crescita cellulare, la differenziazione e l’apoptosi attraverso l’interazione con diversi effettori compreso di proteina mitogene-attivata della chinasi (MAPK), fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) e trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione (STAT) cascate (Figura 1). Le proteine RAS acquisiscono un potenziale di trasformazione quando una mutazione puntiforme nel gene sostituisce un amminoacido in posizione 12, 13 o 61 . Queste mutazioni portano a forme di RAS con ridotta attività della GTPasi, causando un’attivazione costitutiva della via di segnalazione RAS. Le mutazioni nel gene K-RAS si verificano frequentemente nel NSCLC, più frequentemente (20-30%) nell’adenocarcinoma e meno frequentemente (circa 7%) nel carcinoma a cellule squamose . In NSCLC la stragrande maggioranza delle mutazioni di K-RAS coinvolge i codoni 12 o 13 e sono solitamente associate a una storia di uso del tabacco . La frequenza delle mutazioni di K-RAS varia tra i diversi gruppi etnici, con una frequenza più bassa osservata tra gli asiatici e una frequenza più elevata tra gli afroamericani rispetto ai caucasici bianchi . Recentemente sono state rilevate mutazioni di K-RAS in una percentuale significativa di pazienti NSCLC mai fumatori, con un’incidenza fino al 15% . Pertanto, a differenza delle mutazioni EGFR, che si verificano più frequentemente in mai fumatori, la presenza di una mutazione K-RAS non può essere prevista sulla base della sola storia del fumo.

Figura 1

Ciclo di attivazione / disattivazione Ras mediante GEF (fattori di scambio guanina) e GAP (proteine attivanti GTPasi).

3. Mutazione K-RAS come biomarcatore prognostico

Il ruolo delle mutazioni K-RAS come fattore prognostico nel NSCLC rimane controverso. Sebbene alcuni studi suggerissero un potenziale effetto prognostico negativo, altri studi non hanno confermato alcun impatto negativo sulla sopravvivenza per gli individui che ospitano una mutazione K-RAS. Sono stati pubblicati più di 50 studi, utilizzando diversi metodi per i test K-RAS e con risultati contrastanti (Tabella 1). In uno studio ausiliario di JBR.10 trial, uno studio di fase III di chemioterapia adiuvante rispetto all’osservazione in NSCLC resecato, tra i 450 casi analizzati, il 26% ospitava una mutazione K-RAS . Nel gruppo di pazienti non trattati con chemioterapia, le mutazioni di K-RAS non erano prognostiche per la sopravvivenza (𝑃=0,4). Nello studio E4592, un altro studio di fase III di chemioterapia adiuvante rispetto all’osservazione in NSCLC resecato, il 24% dei 184 tumori valutabili era positivo per mutazioni K-RAS . La sopravvivenza mediana dei pazienti mutati e wild-type non è stata statisticamente diversa (30 e 42 mesi, resp. 𝑃=0.38). Graziano et al. ha studiato l’effetto prognostico delle mutazioni di K-RAS nello stadio I e II resecato NSCLC . Nell’intera popolazione, non è stata trovata alcuna differenza statistica nella OS per i pazienti positivi e negativi con mutazioni K-RAS (𝑃=0,33). Keohavong et al. non è stata trovata alcuna associazione tra mutazione K-RAS e sopravvivenza in 173 pazienti con adenocarcinoma e NSCLC adenosquamosi . In un altro studio, Lu et al. valutato il ruolo prognostico di un gruppo di sei biomarcatori tra cui mutazioni K-RAS, in NSCLC di stadio I completamente resecato . I pazienti sono stati seguiti per un minimo di 5 anni; Le mutazioni di K-RAS sono state rilevate nel 34% dei campioni e non sono state associate alla sopravvivenza globale (𝑃=0,517). Al contrario, Slebos ha riportato una serie di 69 adenocarcinomi del polmone trattati chirurgicamente in cui le mutazioni del codone-12 di K-RAS hanno determinato un fattore prognostico negativo per la sopravvivenza libera da malattia (𝑃=0,038) e la sopravvivenza globale (𝑃=0,002) . Questa differenza era coerente anche dopo la regolazione per fattori quali stadio, dimensione del tumore e differenziazione. In una serie prospettica di 365 pazienti con NSCLC allo stadio iniziale resecato trattati al Massachusetts General Hospital, le mutazioni di K-RAS sono state trovate solo nei fumatori e sono state associate a una sopravvivenza peggiore (𝑃=0,009, log-rank test) solo nella malattia di stadio I, ma non nell’intera popolazione . In uno studio giapponese, Fukuyama et al. ha esaminato 159 casi di NSCLC per la mutazione al codone 12 del gene K-RAS e ha trovato il 6,9% dei pazienti mutati . Il gruppo positivo alla mutazione K-RAS ha avuto una sopravvivenza peggiore rispetto al gruppo negativo K-RAS (𝑃<0,05). In un altro studio giapponese, le mutazioni di K-RAS sono state rilevate in 8.3% di 144 pazienti . Il tasso di OS dei pazienti NSCLC con K-RAS wild-type era migliore di quello dei pazienti i cui tumori presentavano mutazioni di K-RAS (𝑃=0,033). Miyake et al. tessuto tumorale analizzato da 187 pazienti NSCLC, tra i quali l ‘ 8% presentava una mutazione K-RAS . In questo studio, i pazienti con K-RAS wild-type avevano un tasso di sopravvivenza significativamente migliore rispetto a quelli con K-RAS mutante (𝑃=0,0369). In un altro studio Marks et al. valutato il ruolo prognostico di EGFR e K-RAS in 296 adenocarcinomi polmonari resecati . I pazienti sono stati stratificati su mutazione EGFR e K-RAS, mutazione K-RAS o assenza di mutazione EGFR e K-RAS. In assenza di terapie mirate, la OS a 3 anni è stata del 90%, 76% e 66% per i pazienti con mutazioni EGFR, EGFR/K-RAS wild type e K-RAS-mutazioni, rispettivamente. La differenza di sopravvivenza tra il gruppo mutato con EGFR e il gruppo mutato con K-RAS era statisticamente significativa (𝑃=0,009). Nel 2005 una revisione sistematica e una meta-analisi di 28 studi che includevano un totale di 3620 pazienti hanno mostrato che la presenza di mutazioni di K-RAS conferisce una prognosi significativamente peggiore, con una HR combinata di 1.35 per il sistema operativo nel modello di effetto casuale . In un’analisi di sottogruppo secondo l’istologia, la mutazione K-RAS ha determinato un fattore prognostico statisticamente significativo per la sopravvivenza solo per l’adenocarcinoma (HR 1,59).

I dati disponibili suggeriscono che le mutazioni di K-RAS rappresentano un fattore prognostico negativo in particolare nelle popolazioni di pazienti con alta incidenza di mutazioni di EGFR, come nell’adenocarcinoma e nei pazienti asiatici. Una possibile spiegazione è che nell’adenocarcinoma e nei pazienti asiatici vi è un’alta incidenza di mutazioni EGFR che sono considerate un fattore prognostico positivo. Infatti, nello studio condotto da Marks et al. la OS era significativamente peggiore negli adenocarcinomi polmonari con mutazioni K-RAS rispetto ai pazienti che presentavano mutazioni EGFR .

4. Mutazione K-RAS come biomarcatore predittivo

4.1. Chemioterapia

Dati recenti hanno suggerito che le mutazioni di K-RAS possono influenzare l’esito dei pazienti sottoposti a chemioterapia con NSCLC (Tabella 2). Nel contesto adiuvante, i dati dello studio JBR10 non hanno suggerito alcun beneficio dalla chemioterapia adiuvante in pazienti mutati con K-RAS (HR 0,95, 𝑃=0,87) . Nell’analisi aggregata di LACE-BIO il ruolo prognostico e predittivo delle mutazioni di K-RAS è stato studiato in 1751 pazienti trattati con chemioterapia adiuvante . Tra i pazienti valutabili, 304 (19.7%) nutriva mutazioni K-RAS senza alcun effetto sulla sopravvivenza (HR 1.18, 𝑃=0.09).

Diversi studi hanno studiato l’influenza delle mutazioni di K-RAS sulla sensibilità alla chemioterapia nel NSCLC avanzato. Camps et al. analizzato lo stato di K-RAS in campioni plasmatici di 308 pazienti con NSCLC avanzato trattati con cisplatino e docetaxel. Non è stata rilevata alcuna differenza nella PFS (5,4 rispetto a 5,7 mesi, 𝑃=0,2) o nella OS (10,0 rispetto a 9,0 mesi, 𝑃=0,5) tra i pazienti mutanti K-RAS wild-type e K-RAS . Un altro studio ha analizzato retrospettivamente 162 pazienti naïve alla chemioterapia con NSCLC localmente avanzato / metastatico che hanno ricevuto chemioterapia di prima linea . La presenza di mutazioni di K-RAS non ha influenzato la risposta alla chemioterapia (RR, 26,5% per K-RAS wild type contro 25% per K-RAS mutante; 𝑃=0.87) né tempo alla progressione (TTP, 4,2 mesi per K-RAS mutante contro 4,7 mesi per K-RAS wild type; 𝑃=0,42). Inoltre, non è stata rilevata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza tra i pazienti K-RAS wild type e i pazienti K-RAS mutati (14,5 rispetto a 18,5 mesi rispettivamente per i pazienti K-RAS positivi alle mutazioni e per i pazienti K-RAS wild type; 𝑃=0,52).

Nel complesso, questi dati indicano che le mutazioni di K-RAS non hanno alcun ruolo nella predizione della risposta alla chemioterapia standard nel NSCLC e, pertanto, tale test non deve essere utilizzato nella pratica clinica.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS è un effettuatore critico a valle della via EGFR (Figura 2). Pertanto, esiste una logica biologica che supporta l’ipotesi che i tumori NSCLC con mutazioni K-RAS siano intrinsecamente resistenti alle terapie dirette all’EGFR. Infatti, le mutazioni in questo gene possono produrre l’attivazione costitutiva della chinasi che può annullare l’inibizione della segnalazione di EGFR. Studi iniziali in piccole coorti di NSCLC hanno mostrato mancanza di risposta a EGFR-TKIS in pazienti portatori di mutazioni K-RAS . Giaccone et al. ha analizzato lo stato di K-RAS in pazienti trattati con erlotinib in prima linea e ha scoperto che nessuno dei 10 pazienti mutati ha risposto al trattamento anti-EGFR . Assenza di risposta a erlotinib è stata riportata in un altro studio di fase II in pazienti anziani. In questo studio sono stati analizzati campioni di tessuto di 41 pazienti per le mutazioni di K-RAS e tutti i 6 pazienti mutati identificati erano refrattari a erlotinib . Pao et al. ha studiato il ruolo delle mutazioni di K-RAS in 60 adenocarcinomi polmonari trattati con gefitinib o erlotinib; Mutazioni di K-RAS sono state identificate in 9 (24%) di 38 pazienti refrattari a entrambi i farmaci, mentre nessuna mutazione è stata rilevata in 21 pazienti sensibili . Un’analisi retrospettiva delle mutazioni di K-RAS in pazienti trattati con EGFR-TKIs è stata condotta da Massarelli et al. In questo studio 16 (22,8%) dei 70 pazienti presentavano una mutazione K-RAS e tutti (100%) presentavano una malattia progressiva durante il trattamento . Questi studi hanno suggerito un’associazione tra mutazioni di K-RAS e un’assenza di risposta a EGFR-TKIS. Più recentemente, due meta-analisi hanno mostrato che la presenza di mutazioni di K-RAS era associata a mancanza di risposta a EGFR-TKIS nei pazienti con NSCLC . Tuttavia, entrambe le meta-analisi erano insufficienti per determinare l’associazione tra lo stato di K-RAS e PFS e OS.

Figura 2

Via di segnalazione EGFR.

La tabella 3 riporta dati sullo stato mutazionale di K-RAS e la sua relazione con la sopravvivenza in studi di fase III con terapia anti-EGFR. Nello studio TRIBUTE, che ha confrontato chemioterapia e chemioterapia più erlotinib, i pazienti con mutazioni K-RAS hanno avuto una sopravvivenza significativamente più breve quando trattati con chemioterapia più erlotinib, suggerendo un possibile effetto dannoso del TKI nei pazienti portatori di tali mutazioni . Il FR.lo studio 21, che ha valutato erlotinib verso placebo in seconda e terza linea, ha mostrato un vantaggio di sopravvivenza per erlotinib nella popolazione complessiva (6,7 verso 4,7 mesi, HR 0,70; P < 0,001) . Duecentosei campioni erano disponibili per l’analisi K-RAS e nel 16% dei casi è stata rilevata una mutazione K-RAS. Nel modello di Cox, l’interazione tra lo stato di mutazione K-RAS e il trattamento ha suggerito una mancanza di beneficio da erlotinib in pazienti con mutazioni (𝑃<0,09). È importante sottolineare che, nell’analisi multivariata, la presenza della mutazione K-RAS non era predittiva per un effetto di trattamento differenziale (𝑃=0,13) .

Un potenziale beneficio nella sopravvivenza prodotto da erlotinib in NSCLC mutato da K-RAS è stato riportato nello studio SATURN, un ampio studio di fase III che randomizzava 889 pazienti che non progredivano dopo chemioterapia di prima linea, a ricevere erlotinib o placebo come trattamento di mantenimento . Quattrocentonovantatre (55,4%) campioni di tumore sono stati analizzati per mutazioni K-RAS. I pazienti trattati con erlotinib hanno presentato una PFS più lunga indipendentemente dallo stato mutazionale di K-RAS, con un miglioramento marginale, anche se non significativo, della sopravvivenza nella popolazione mutante di K-RAS (HR 0,79). Un altro studio di mantenimento, lo studio ATLAS, ha valutato il trattamento di mantenimento con bevacizumab più placebo o erlotinib in pazienti con NSCLC metastatico che non progredivano dopo 4 cicli di chemioterapia a base di platino. L’aggiunta di erlotinib ha ridotto significativamente il rischio di progressione (HR 0,72), con il più alto beneficio osservato nei pazienti mutati con EGFR . L’analisi delle mutazioni di K-RAS ha evidenziato una PFS più lunga per i pazienti di tipo selvaggio di K-RAS trattati con bevacizumab/erlotinib (HR 0,66, log-rank 𝑃=0,0105) ma nessuna differenza per i pazienti mutanti di K-RAS (HR 0,92, log-rank 𝑃=0.76) tra i due bracci. Infine, nello studio INTEREST, un ampio studio di fase III che ha confrontato gefitinib e docetaxel come terapia di seconda linea nel NSCLC metastatico, il 18% dei pazienti presentava mutazioni K-RAS . Non sono state rilevate differenze nella PFS e nei tassi di risposta in entrambi i bracci di trattamento in base allo stato di K-RAS, senza evidenza di alcun effetto di sopravvivenza differenziale (𝑃=0,51).

Pertanto, sebbene i pazienti che presentano una mutazione K-RAS non rispondano a EGFR-TKIs, non si può escludere un effetto di sopravvivenza minimo. Per tale motivo, al momento, il test K-RAS non è raccomandato per escludere una terapia EGFR-TKI a qualsiasi paziente NSCLC.

4.3. Anticorpo monoclonale anti-EGFR

Una seconda strategia volta ad inibire la segnalazione di EGFR è l’uso di anticorpi monoclonali che legano il dominio extracellulare del recettore. Due ampi studi di fase III hanno esaminato la combinazione di cetuximab, un anticorpo monoclonale chimerico anti-EGFR IgG umano-murino, con chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia . Nello studio FLEX, 1125 pazienti con NSCLC avanzato con espressione di EGFR sono stati randomizzati a ricevere cisplatino/vinorelbina di prima linea con o senza cetuximab . L’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia ha portato ad un miglioramento significativo ma clinicamente marginale della sopravvivenza (11,3 verso 10 mesi, HR 0,87, 𝑃=0,044) con un aumentato rischio di tossicità, in particolare neutropenia febbrile. Risultati simili sono stati osservati nello studio BMS099, uno studio di fase III che ha assegnato in modo casuale 676 pazienti con NSCLC chemionaïve a carboplatino più un taxano rispetto allo stesso regime chemioterapico più cetuximab . In particolare, i pazienti sono stati arruolati nello studio indipendentemente dall’espressione di EGFR. Sebbene sia stata riportata una tendenza non significativa verso una sopravvivenza più lunga (9,6 rispetto a 8,3 mesi HR 0,89, 𝑃=0,17), l’end point primario di miglioramento della PFS nel braccio cetuximab non è stato raggiunto (4,4 rispetto a 4,2 mesi, 𝑃=0,2). Sulla base dei risultati di questi studi, l’Agenzia Europea della Medicina (EM) ha recentemente respinto l’approvazione di cetuximab per NSCLC avanzato. Questa decisione evidenzia chiaramente la necessità di biomarcatori utili nella selezione di pazienti potenzialmente candidati alla terapia con cetuximab. Una recente analisi del biomarcatore dello studio FLEX ha evidenziato un beneficio di sopravvivenza nei pazienti NSCLC che sovraesprimono l’EGFR anche in assenza di un beneficio PFS . Ciò ha portato a una nuova presentazione all’EM nel marzo 2011.

È stata dimostrata la mancanza di beneficio da anticorpi monoclonali anti-EGFR in pazienti affetti da tumore del colon-retto con mutazioni di K-RAS . Lo stato del gene K-RAS è stato studiato anche negli studi FLEX e BMS099. Nello studio BMS099 i pazienti mutanti K-RAS trattati con cetuximab più chemioterapia hanno mostrato una tendenza verso un miglioramento della PFS e della OS rispetto a quelli trattati solo con chemioterapia . Allo stesso modo, nello studio FLEX, i test del gene K-RAS non sono riusciti a identificare i pazienti che non beneficiavano di cetuximab e hanno mostrato una sopravvivenza simile tra i pazienti mutanti K-RAS e i pazienti di tipo selvaggio indipendentemente dal trattamento .

Questi risultati dimostrano che, a differenza del caso di cancro del colon-retto, il valore predittivo negativo delle mutazioni K-RAS in NSCLC rimane poco chiaro. Una possibile spiegazione del diverso ruolo della mutazione K-RAS nel cancro del polmone e del colon-retto è stata recentemente proposta. Danenberg et al. analizzato lo stato di mutazione K-RAS in 2693 campioni colorettali e polmonari . Sorprendentemente, diversi tipi di mutazioni K-RAS sono stati rilevati nel cancro del polmone e del colon-retto, con una significativa predominanza di transversioni del DNA K-RAS in NSCLC, probabilmente legate all’esposizione al tabacco. Il rapporto tra transversioni di base e transizioni era 3,27 rispetto a 0,77 (𝑝<001) nel carcinoma NSCLC e colorettale, rispettivamente. Le transversioni G>T associate alla carcinogenesi del tabacco (codone 12 GGT>TGT più GGT>GGT) rappresentavano il 61% delle mutazioni K-RAS nel NSCLC e il 39% nel cancro del colon-retto (𝑃<0,001). È possibile che il modello di mutazione distinto e la funzione biologica possano contribuire alle differenze nel valore predittivo per la terapia con cetuximab tra NSCLC e cancro del colon-retto.

5. Conclusione

Il test di mutazione K-RAS è un biomarcatore convalidato nella pratica clinica per predire l’esito del trattamento anti-EGFR nel cancro del colon-retto. In una frazione significativa di NSCLC, in particolare adenocarcinoma e fumatori, una mutazione K-RAS è rilevabile, ma il suo ruolo prognostico e predittivo rimane poco chiaro. Sebbene questo evento sia generalmente considerato associato a una prognosi peggiore e resistenza a diversi farmaci, incluso EGFR-TKIS, i dati disponibili sono contrastanti, non supportano l’uso di test K-RAS nella pratica clinica per la selezione di NSCLC.

Sfortunatamente, sebbene le mutazioni di K-RAS siano una delle aberrazioni oncogene più comuni nel cancro umano, non è attualmente disponibile alcun trattamento specifico. Una nuova speranza per i pazienti mutanti K-RAS è rappresentata dai nuovi farmaci attualmente sotto indagine negli studi di fase II e III . Più recentemente, gli scienziati hanno scoperto una crepa nell’armatura molecolare di RAS, una tasca vincolante di significato funzionale che potrebbe fornire il punto di attacco a lungo ricercato per un agente terapeutico . Venticinque composti con affinità per il legame con le oncoproteine RAS sono stati identificati mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare. Sebbene tutti questi composti abbiano dimostrato una debole affinità per la proteina RAS e l’incapacità di eliminare completamente l’oncoproteina, rappresentano la prima generazione di inibitori RAS, aprendo un nuovo modo notevole per la ricerca di altri composti in grado di prevenire l’attivazione di RAS. In attesa di nuovi farmaci, la continua collaborazione tra scienziati di base e ricercatori clinici è il modo più rilevante per dare speranza ai nostri malati di cancro.

Abbreviazioni

Riconoscimento

In parte sostenuto dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).