Commento
Levetiracetam in gravidanza: risultati dai registri di epilessia e gravidanza del Regno Unito e dell’Irlanda.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurology2013;80(4):400-405. 10.1212 / WNL.0b013e31827f0874.
OBIETTIVI: Levetiracetam è un farmaco antiepilettico ad ampio spettro (AED) che è attualmente concesso in licenza negli Stati Uniti e nel Regno Unito e in Irlanda per l’uso come trattamento aggiuntivo di crisi a insorgenza focale e crisi miocloniche o crisi tonico-cloniche generalizzate, che si verificano come parte di sindromi epilettiche generalizzate. Nel Regno Unito e in Irlanda, è anche autorizzato come trattamento in monoterapia per le crisi focali. Precedenti piccoli studi hanno suggerito un basso rischio di malformazioni congenite maggiori (MCM) con l’uso di levetiracetam in gravidanza. METODO: I registri di epilessia e gravidanza del Regno Unito e dell’Irlanda sono studi prospettici, di registrazione osservazionale e di follow-up che sono stati istituiti per determinare la relativa sicurezza di tutti i DAE assunti in gravidanza. Qui riportiamo i nostri risultati combinati per le esposizioni del primo trimestre a levetiracetam da ottobre 2000 ad agosto 2011. RISULTATI: Erano disponibili dati sugli esiti per 671 gravidanze. Di questi, 304 erano stati esposti a levetiracetam in monoterapia e 367 erano stati esposti a levetiracetam in associazione con almeno un altro DAE. C’erano 2 MCM nel gruppo in monoterapia (0,70%; 95% intervallo di confidenza 0,19% -2,51%) e 19 nel gruppo di politerapia 5,56% (3,54% -8,56%). Il tasso di MCM nel gruppo trattato con politerapia variava in base al regime AED, con tassi più bassi quando levetiracetam veniva somministrato con lamotrigina (1,77%; 95% IC 0,49% -6,22%) rispetto a quando veniva somministrato con valproato (6,90%; 95% IC 1,91% -21,96%) o carbamazepina (9,38%; 95% IC 4,37% -18,98%). CONCLUSIONE: Questo studio, in un numero significativo di gravidanze esposte, conferma un basso rischio di MCM con levetiracetam in monoterapia in gravidanza. Il rischio di MCM è più elevato quando levetiracetam viene assunto come parte di un regime di politerapia, sebbene siano necessari ulteriori lavori per determinare i rischi di particolari combinazioni. Per quanto riguarda la MCM, levetiracetam assunto in monoterapia può essere considerato un’alternativa più sicura al valproato per le donne con epilessia in età fertile.
In utero l’esposizione a farmaci antiepilettici di prima generazione (DAE) ha dimostrato di aumentare il rischio di malformazioni congenite e deficit cognitivi (1). Il rischio di malformazioni congenite maggiori con esposizione AED è stimato tra il 4 e il 9%, rispetto al rischio di fondo dell ‘ 1-2% (2). L’esposizione prenatale a diversi AED di vecchia generazione è stata associata a diverse malformazioni. Ad esempio, il rischio di spina bifida aumenta con l’esposizione a valproato, ipoplasia a cifre con fenitoina, fessure orali con fenobarbital e difetti del tubo neurale con carbamazepina (3). Inoltre, dati recenti hanno suggerito che l’esposizione fetale al valproato può aumentare il rischio di autismo (4) e può influenzare le capacità cognitive del bambino (1). Tuttavia, fino a poco tempo fa, i dati sulla sicurezza dei DAE di nuova generazione erano limitati, ad eccezione della lamotrigina (5). Infatti, per alcuni anni, la lamotrigina è stata sempre più prescritta per le donne con epilessia in età fertile, mentre i dati su altri nuovi DAE, in particolare levetiracetam, si sono accumulati.
Levetiracetam è approvato come trattamento aggiuntivo di crisi miocloniche, generalizzate primarie e ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria. I suoi attributi farmacocinetici hanno facilitato il suo ampio uso clinico. Ad esempio, levetiracetam ha una farmacocinetica lineare e una rapida insorgenza d’azione, è completamente escreto dai reni, non interagisce con altri farmaci, può essere caricato per via endovenosa o orale (6), è neutro per il peso, non ha effetti collaterali cognitivi e non richiede il monitoraggio del livello ematico. Questi attributi hanno reso levetiracetam una prima linea preferibile trattamento AED per molti medici nonostante la sua indicazione come terapia aggiuntiva negli Stati Uniti. Pertanto, è di grande importanza valutare la sicurezza di levetiracetam in gravidanza.
Mawhinney et al. recentemente pubblicato dati importanti sulla sicurezza di levetiracetam durante la gravidanza dal Regno Unito e Irlanda Epilessia e registri di gravidanza, che completano altri rapporti pubblicati dal 2010 (Tabella). Gli autori hanno raccolto dati sugli esiti di 671 donne che sono rimaste in gravidanza durante il trattamento con levetiracetam in monoterapia (304 gravidanze) o come parte di DAE politerapia (367 gravidanze). Non hanno registrato i livelli sierici di AED o il fumo e l’uso di alcol come parte di questo studio. Nel gruppo in monoterapia , ci sono stati due casi con malformazioni congenite maggiori (0,7%; intervallo di confidenza del 95%, 0,19–2,51%), e nel gruppo di politerapia, ce ne sono stati 19 (5,56%; CI, 3,54–8,56%). La politerapia, incluso levetiracetam, è stata associata ad un aumento delle probabilità di parto cesareo (126 casi) rispetto a levetiracetam in monoterapia (73 casi) (p < 0,05, χ2). Inoltre, la dose di levetiracetam nel gruppo in monoterapia non ha influenzato il peso alla nascita medio o l’età gestazionale media. La dose media giornaliera di levetiracetam è stata di 3.000 mg per i casi con malformazioni maggiori, 1.148 mg per i casi di malformazioni minori e 1.680 mg per quelli senza malformazioni. Sebbene vi sia una chiara tendenza per cui dosi più elevate siano associate a malformazioni importanti, questi numeri non erano statisticamente significativamente diversi (p = 0,09). Inoltre, dosi più elevate di levetiracetam nel gruppo trattato con politerapia sono state associate ad un aumentato rischio di aborto spontaneo (p = 0,02), ma non di malformazioni maggiori (p = 0,19). Nel gruppo di politerapia, il controllo delle crisi, comprese le crisi tonico-cloniche specificamente generalizzate nel primo trimestre, non era correlato al rischio di gravi malformazioni congenite. Per quanto riguarda le diverse combinazioni di DAE in quelli in politerapia, malformazioni maggiori si sono verificate solo nell ‘ 1,8% di quelli esposti a levetiracetam e lamotrigina rispetto al 6,9% di quelli esposti a levetiracetam e valproato, al 9,4% di quelli esposti a levetiracetam e carbamazepina, e nessuno in 20 gravidanze esposte a levetiracetam e topiramato. Uno dei bambini esposti a levetiracetam e lamotrigina ha anomalie a più cifre. Da notare, mentre i dati relativi all’esposizione fetale a levetiracetam nel ratto e nel coniglio hanno dimostrato un aumento del rischio di anomalie scheletriche, queste anomalie sono state osservate con dosi di levetiracetam per superficie pari a 12 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (2). Nell’uomo, di tutti i casi riportati in diversi registri (Tabella), solo tre casi di anomalie scheletriche correlate all’esposizione fetale a levetiracetam nel primo trimestre sono stati segnalati dal registro Union Chimique Belge (UCB) (7).
Tabella.
Malformazioni congenite maggiori associate all’esposizione a Levetiracetam
Il tasso di malformazioni congenite maggiori associate all’esposizione a levetiracetam in monoterapia riportato da Mawhinney et al. (0,7%) è paragonabile a quella della popolazione non epilettica e la dose di levetiracetam non è correlata al rischio. Dimostrare la sicurezza di levetiracetam in gravidanza è di grande utilità clinica. Attualmente, molti epilettologi cercano di passare alla lamotrigina durante o prima della gravidanza pianificata a causa della sua nota relativa sicurezza durante la gravidanza. In effetti, il registro nordamericano ha riportato tassi comparabili di malformazioni principali tra levetiracetam (11 su 450) e lamotrigina (31 su 1562) (p = 0,56, χ2). Tuttavia, levetiracetam è più facile da usare a causa delle note differenze farmacocinetiche tra i due farmaci. Ad esempio, levetiracetam può essere caricato per via orale (6), mentre lamotrigina richiede programmi di titolazione complessi. Inoltre, levetiracetam è 100% escreto dai reni, richiedendo così alterazioni della dose meno frequenti durante la gravidanza rispetto alla lamotrigina il cui livello continua a scendere drasticamente durante la gravidanza. Inoltre, oltre alla sua efficacia nell’epilessia focale, levetiracetam è un eccellente AED da utilizzare nelle epilessie miocloniche, dove la lamotrigina può effettivamente peggiorare il mioclono.
Studi futuri dovrebbero valutare la sicurezza relativa di varie combinazioni di DAE. Inoltre, le principali malformazioni congenite potrebbero non essere l’unica conseguenza dell’esposizione in utero agli AEDS, poiché gli effetti dello sviluppo neurologico dei farmaci antiepilettici (NEAD) hanno dimostrato eventi avversi cognitivi a lungo termine correlati all’esposizione in utero all’acido valproico (1). Pertanto, tali studi a lungo termine faranno ulteriormente luce sugli effetti a lungo termine dell’esposizione in utero agli AEDS. Il gruppo di Neurodevelopment di Liverpool e Manchester ha parzialmente risposto a questa domanda quando hanno riportato un profilo di neurodevelopment più sicuro di levetiracetam rispetto al valproato (9). Mawhinney et al. riconoscere la limitazione della mancanza di un controllo, ma sfortunatamente la maggior parte dei registri non contiene un gruppo di controllo. Sarebbe ideale per studi futuri includere un gruppo di controllo e documentare i livelli sierici di AEDs, così come l’assunzione di altri farmaci e sostanze di abuso.
