Cambiamenti legati all’età nella funzione renale e nella struttura
La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è bassa alla nascita, si avvicina ai livelli degli adulti entro la fine del secondo anno di vita e viene mantenuta a circa 140 ml/min/1,73 m2 fino alla quarta decade. Come indicato dai classici studi di clearance dell’inulina di Davies e Shock (4), il GFR diminuisce di circa 8 ml/min/1,73 m2 per decennio successivo (4,5). Studi che utilizzano stime GFR su dati basati sulla popolazione suggeriscono che il declino può iniziare prima, dopo la seconda decade di vita (6). Mentre clinicamente importante in molti soggetti più anziani, va notato che vi è ampia variabilità tra gli individui nella caduta legata all’età in GFR. È in corso un dibattito sulla distinzione tra la perdita di GFR legata all’età e la presenza di malattia renale cronica (CKD) negli anziani, come viene discusso altrove in questo volume.
gli studi Epidemiologici suggeriscono che l’accelerazione di età-correlate perdita della funzione renale possono essere associati con ipertensione sistemica (7,8), l’esposizione al piombo (9), il fumo (8,10), dislipidemia (8), malattia aterosclerotica (10), la presenza di marcatori infiammatori (11,12), aumento dei livelli di glicosilazione avanzata realizzazioni (12), e, eventualmente, l’obesità (13,14) e il sesso maschile (15). Recentemente, una storia di uno o più episodi di danno renale acuto è stata anche riconosciuta come un fattore di rischio per il successivo sviluppo o progressione di CKD (16).
La riduzione correlata all’età della clearance della creatinina (CrCl) è accompagnata da una riduzione dell’escrezione urinaria giornaliera di creatinina dovuta alla riduzione della massa muscolare. Di conseguenza, la relazione tra creatinina sierica (SCr) e CrCl cambia. L’effetto netto è quasi costante di SCr mentre il vero GFR (e CrCl) diminuisce e, di conseguenza, si verificano riduzioni sostanziali di GFR nonostante un livello SCr relativamente normale. Tuttavia, come discusso altrove in questo volume, rimane una notevole controversia sul metodo più accurato di stima del GFR negli anziani e sono state proposte diverse formule alternative.
Si verificano cambiamenti simili nel flusso ematico renale (RBF), in modo che l’RBF sia ben mantenuto a circa 600 ml/min fino a circa la quarta decade, per poi diminuire di circa 10 per cento per decennio (17,18). La riduzione dell’RBF non è interamente dovuta alla perdita di massa renale, poiché gli studi di washout allo xeno dimostrano una progressiva riduzione del flusso sanguigno per unità di massa renale con l’avanzare dell’età. La diminuzione della RBF è più profonda nella corteccia renale; la ridistribuzione del flusso dalla corteccia al midollo può spiegare il leggero aumento della frazione di filtrazione visto negli anziani (17,18).
Studi di micropuntura in modelli di ratto di invecchiamento hanno chiarito i cambiamenti emodinamici glomerulari che si verificano con l’invecchiamento (19). Nei ratti all’equivalente della tarda età media, i valori per il singolo nefrone GFR (SNGFR) e la velocità di flusso plasmatico capillare glomerulare (QA) sono rimasti simili a quelli negli animali più giovani. Tuttavia, i ratti più anziani hanno mostrato una significativa riduzione della RA, la resistenza arteriolare afferente. La caduta di RA ha permesso un aumento della pressione idraulica capillare glomerulare (PGC), nonostante l’assenza di cambiamenti nella pressione arteriosa sistemica. Inoltre, i ratti più anziani hanno mostrato una significativa riduzione del Kf, il coefficiente di ultrafiltrazione capillare glomerulare. L’importanza della perdita della reattività arteriolare afferente è stata dimostrata negli studi sul ratto spontaneamente iperteso (SHR)(20). Nei giovani ratti SHR, la vasocostrizione arteriolare afferente protettiva impedisce la trasmissione di alte pressioni nella rete capillare glomerulare; La PGC viene mantenuta a livelli normali e si sviluppa una piccola lesione nonostante una grave ipertensione sistemica. Con l’invecchiamento, la caduta di RA consente a PGC di aumentare e questo cambiamento è accompagnato dallo sviluppo di proteinuria e sclerosi glomerulare progressiva (20). L’emodinamica glomerulare non può essere misurata direttamente nell’uomo, ma può essere stimata utilizzando sofisticate tecniche morfologiche e fisiologiche. In uno studio su donatori di reni sani di età diverse, Hoang, et al (21) ha confermato questi modelli nei donatori più anziani. Rispetto ai soggetti di età inferiore ai 40 anni, i soggetti di età superiore ai 55 anni hanno dimostrato riduzioni della GFR e della RBF e una significativa riduzione della Kf. La riduzione di Kf è stata calcolata come risultato di riduzioni sia della permeabilità capillare glomerulare, sia della superficie disponibile per la filtrazione (21).
Studi su animali suggeriscono che un’altra anomalia funzionale nell’invecchiamento è un aumento della permeabilità della membrana basale glomerulare (GBM), che porta ad un aumento dell’escrezione urinaria di proteine, inclusa l’albumina (22). I cambiamenti adattivi nella morfologia dei podociti contribuiscono anche alla proteinuria negli animali che invecchiano (23). Studi sull’invecchiamento umano dimostrano una diminuzione della solfatazione dei glicosaminoglicani GBM (24), che dovrebbe rendere il GBM più permeabile alle macromolecole. Gli studi sulla popolazione indicano anche che l’incidenza di microalbuminuria e proteinuria palese aumenta con l’avanzare dell’età (25), anche in assenza di diabete, ipertensione o CKD.
La massa renale aumenta da circa 50 gms alla nascita a oltre 400 gms durante la quarta decade, dopo di che diminuisce a meno di 300 gms entro la nona decade. Il peso ridotto del rene è correlato con la riduzione della superficie corporea (26-28). La perdita di massa renale è principalmente corticale, con relativo risparmio del midollo (28,29). Il numero glomerulare diminuisce, ma gli studi differiscono sulla dimensione dei glomeruli rimanenti (27,30,31). Anche la forma glomerulare cambia (30), con il glomerulo sferico nel rene fetale che sviluppa rientranze lobulari man mano che matura. Con l’invecchiamento, la lobulazione tende a diminuire e la lunghezza del perimetro del ciuffo glomerulare diminuisce rispetto all’area totale. Il GBM subisce una piegatura progressiva e quindi un ispessimento (32,33). Questo stadio è accompagnato dalla semplificazione glomerulare, con la formazione di anastomosi libere tra un numero ridotto di anse capillari glomerulari. Frequentemente, la dilatazione dell’arteriole afferente vicino all’hil è vista in questa fase. Sebbene variabile, può svilupparsi una ialinosi sostanziale delle arteriole afferenti (34). Alla fine, il GBM piegato e ispessito si condensa in materiale ialino con collasso del ciuffo glomerulare. La degenerazione dei glomeruli corticali provoca atrofia delle arteriole sia afferenti che efferenti, con sclerosi globale. Nei glomeruli juxtamedullari, la sclerosi del ciuffo glomerulare è accompagnata dalla formazione di canali diretti tra le arteriole afferenti ed efferenti, con conseguente arteriole aglomerulari (32,33). Queste arteriole aglomerulari, che presumibilmente contribuiscono al mantenimento del flusso sanguigno midollare, sono raramente osservate nei reni da giovani adulti sani, ma la loro frequenza aumenta sia nei reni invecchiati che in presenza di CKD (33).
L’incidenza della sclerosi glomerulare aumenta con l’avanzare dell’età. I glomeruli sclerotici comprendono meno del 5% del totale sotto i 40 anni; successivamente, l’incidenza aumenta in modo che la sclerosi coinvolga fino al 30% della popolazione glomerulare entro l’ottava decade (35-37). Pertanto, sia la lobulazione glomerulare diminuita che la sclerosi dei glomeruli tendono a ridurre l’area superficiale disponibile per la filtrazione, e quindi contribuiscono al declino correlato all’età osservato in Kf e GFR. Inoltre, è probabile che i cambiamenti legati all’età nell’emodinamica cardiovascolare, come la ridotta gittata cardiaca (38) e l’ipertensione sistemica, svolgano un ruolo nella progressiva riduzione della perfusione e della filtrazione renale. Anche la fibrosi tubulointerstiziale contribuisce. Nei ratti che invecchiano, questo processo è accelerato dalla perdita della densità capillare peritubulare (39), in associazione con una caduta nell’espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (40). Infine, si ipotizza che gli aumenti dello stress ossidativo cellulare che accompagnano l’invecchiamento causino disfunzione delle cellule endoteliali e cambiamenti nei mediatori vasoattivi con conseguente aumento di aterosclerosi, ipertensione e glomerulosclerosi (41).
