Nei pazienti con miastenia grave che stanno iniziando la terapia con eculizumab perché la loro malattia è refrattaria ai trattamenti standard, la sicurezza di un periodo di washout abbreviato nel passaggio dall’immunoglobulina endovenosa (IVIG) a eculizumab non è stata determinata.
I medici hanno riportato una serie di pazienti 13 (sette maschi) con miastenia gravis generalizzata refrattaria al trattamento che si sono presentati al loro ospedale da ottobre 2017 a maggio 2018.
Tutti presentavano sintomi persistenti e un punteggio composito di Miastenia grave (MGCS) >11. Hanno avuto sintomi persistenti significativi nonostante la terapia IVIG di mantenimento in corso insieme al trattamento immunosoppressivo.
Trattamento di prima transizione di eculizumab nella maggior parte dei pazienti:
- ≥3 immunosoppressori + IVIG (n=8)
- ≥3 immunosoppressori + IVIG + plasmaferesi (n=5)
Al momento della transizione, tutti e 13 i pazienti hanno ricevuto almeno un immunosoppressore, cioè:
- Micofenolato mofetile (n=13)
- Prednisone (n=8)
- Metotrexato (n=8)
I pazienti avevano un’età compresa tra 30 e 78 anni, con un’età media di 71 anni. Undici dei 13 avevano più di 60 anni e le due rimanenti (femmine) avevano 30 e 34 anni.
Otto dei pazienti erano stati diagnosticati con miastenia grave da 2-7 anni in precedenza, e i restanti 5 erano stati diagnosticati da 9-17 anni in precedenza. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6 anni.
I medici hanno utilizzato una transizione standardizzata da IVIG a eculizumab, con un periodo di washout di 10-14 giorni tra l’ultima infusione di IVIG e l’inizio di eculizumab.
Secondo la monografia del prodotto per eculizumab, tutti i pazienti erano positivi agli anticorpi del recettore dell’acetilcolina (AChR) e avevano ricevuto vaccini meningococcici almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento, in accordo con la monografia del prodotto .
Trattamento ed esito
Ogni paziente ha continuato con i trattamenti immunosoppressori esistenti durante la transizione e il periodo di valutazione di 6 settimane.
Eculizumab protocollo di dosaggio è stato:
- Settimane 0-4: 900 mg/settimana
- Settimana 5: 1200 mg/settimana
- Settimana 6+: 1200 mg/2 settimane
i Medici di valutazione di ciascun lo stato clinico del paziente prima dell’inizio di eculizumab identificato un mediano MGCS punteggio di 21 (gamma 11-29). La valutazione ripetuta dopo il trattamento con eculizumab ha mostrato che tutti i pazienti avevano un miglioramento significativo, come dimostrato da una diminuzione ≥ 3 punti nelle 6 settimane successive all’inizio del trattamento con eculizumab. (Figura)
Sei settimane dopo la transizione il punteggio mediano MGCS è stato 12 (intervallo 6-18); la variazione mediana è stata 8 (intervallo 4-17).
Due pazienti hanno manifestato una lieve mialgia dopo l’inizio del trattamento con eculizumab, ma non hanno richiesto modifiche alla dose di eculizumab. Non sono stati riportati altri eventi avversi.
Discussione
Gli autori che riportano questa serie di casi1 di pazienti con miastenia gravis generalizzata refrattaria al trattamento convenzionale hanno osservato che questa è la prima descrizione di un protocollo standardizzato utilizzato per la transizione dei pazienti da IVIG a eculizumab.
Eculizumab, un inibitore del complemento terminale, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con miastenia gravis generalizzata positivi agli anticorpi anti-AChR, 2 sulla base di studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo 3,4 che mostrano la sua efficacia in pazienti refrattari alle terapie immunosoppressori e/o IVIG.
Gli studi clinici con eculizumab hanno richiesto un intervallo minimo di 4 settimane tra l’ultima infusione di IVIG e l’inizio di eculizumab, presumibilmente per garantire che non vi fosse alcun effetto crossover di IVIG, hanno scritto gli autori.
Gli autori del caso hanno notato che nei pazienti che traggono qualche beneficio dal trattamento con IVIG, un periodo di washout di 4 settimane rappresenta un’interruzione del trattamento che potrebbe portare a un ulteriore deterioramento clinico. Pertanto, il loro protocollo di studio incorpora un periodo di washout di 10-14 giorni più breve per la transizione dei pazienti da IVIG all’inibitore terminale del complemento eculizumab.
Il loro scopo era determinare se eculizumab potesse essere iniziato in modo sicuro prima del completo washout IVIG, al fine di prevenire un peggioramento transitorio durante il periodo di insorgenza degli effetti di eculizumab.
Lo sfondo sulla miastenia grave
La miastenia grave è una condizione autoimmune mediata da autoanticorpi ai componenti della piastra terminale muscolare postsinaptica; gli anticorpi colpiscono il recettore dell’acetilcolina (AChR) in circa l ‘ 85% dei casi.5 A causa dell’elevata specificità degli anticorpi AChR per la miastenia grave, la loro presenza conferma la diagnosi in pazienti con debolezza muscolare.6
Il trattamento con inibitori dell’acetilcolinesterasi in combinazione con immunosoppressori è efficace in tutti i pazienti con miastenia grave tranne circa il 10% -15%.7
Gestione della miastenia gravis refrattaria al trattamento
Le opzioni terapeutiche per i pazienti con miastenia gravis refrattaria al trattamento includono corticosteroidi, metotrexato, micofenolato mofetile, azatioprina e immunoglobulina endovenosa (IVIG).8-10
I criteri operativi per la miastenia gravis generalizzata “refrattaria” includono il fallimento di terapie multiple, la necessità di un uso regolare di IVIG o scambio plasmatico per gestire i sintomi della malattia o la presenza di gravi reazioni avverse ai trattamenti convenzionali.11
IVIG è stato usato per molti anni nel trattamento della miastenia grave, con buone prove a sostegno del suo uso a breve termine, hanno notato gli autori, anche se il suo costo considerevole (US US 150 000-US 200 000/anno) può essere una preoccupazione per i pazienti.12-13
La terapia di mantenimento a lungo termine con IVIG è stata studiata solo retrospettivamente. Gli effetti avversi come febbre, nausea e mal di testa sono di gravità moderata e autolimitanti. Tuttavia, sono stati riportati effetti avversi rari ma potenzialmente gravi di IVIG come eventi trombotici, disfunzione renale e anemia emolitica.14
La ricerca suggerisce che il sistema del complemento svolge un ruolo importante nella patogenesi della miastenia gravis,15 ma nessuno dei trattamenti convenzionali si rivolge direttamente al complemento.
Transizione da IVIG a eculizumab
Eculizumab è un anticorpo monoclonale murino umanizzato che blocca la formazione del complesso del complemento terminale legandosi a C5 e prevenendo la sua scissione enzimatica a C5a e C5b,spiegano 16-17 autori.
Effetti significativi di eculizumab (verso placebo) nei pazienti con miastenia grave sono stati osservati già alla settimana 1 e hanno continuato ad accumularsi fino alla settimana 12 circa in uno studio di fase III con eculizumab.
L’uso di IVIG nella miastenia grave ha mostrato un effetto benefico a partire dal giorno 14 e persistendo fino al giorno 28,18 secondo i risultati di uno studio randomizzato, controllato con placebo.
Le preoccupazioni relative al trattamento concomitante con eculizumab e IVIG osservate nella monografia del prodotto includono che può diminuire le concentrazioni sieriche di eculizumab e che la proteina aggiuntiva può aumentare il rischio di trombosi e disfunzione renale nei pazienti trattati con IVIG.
In questa serie utilizzando un intervallo di 10-14 giorni tra i trattamenti, non sono stati riscontrati problemi di efficacia o sicurezza clinicamente evidenti associati alla sovrapposizione degli effetti farmacodinamici dei due trattamenti. Due pazienti hanno riportato effetti avversi di mialgia lieve, coerenti con il noto profilo di sicurezza di eculizumab.
Inoltre, notano, l’intervallo più breve è stato associato a miglioramenti clinicamente significativi (diminuzione di MGCS ≥3) in tutti i pazienti dopo 6 settimane. Infatti, 12 dei 13 pazienti hanno avuto una diminuzione ≥6 nel MGCS, una misura clinica convalidata della miastenia grave.19
Gli autori riconoscono che le limitazioni della loro valutazione includono la progettazione di serie di casi retrospettivi e il piccolo numero di pazienti inclusi, che limita la generalizzabilità dei risultati. Inoltre, dato che non esiste una definizione accettata di malattia “refrattaria”, i medici hanno identificato i pazienti a ricevere eculizumab in base alla loro storia medica, alla presenza di sintomi significativi e al loro MGCS.
Tuttavia, hanno osservato che le caratteristiche e la storia di trattamento di questi pazienti riflettono quelle della più ampia popolazione di miastenia grave refrattaria al trattamento e dei pazienti che possono essere trattati con eculizumab nella pratica clinica.
La mancanza di un gruppo di controllo limita le conclusioni sull’efficacia di eculizumab, hanno scritto; tuttavia, lo scopo di questa serie di casi non era di esaminare la sua efficacia in sé, ma di determinare l’idoneità di questo protocollo di transizione, in particolare la sicurezza e la tollerabilità del periodo di washout abbreviato.
Gli autori dei casi hanno concluso riconoscendo che il protocollo di transizione valutato nella loro serie non è necessariamente l’unico protocollo che potrebbe essere utilizzato in questi pazienti. Tuttavia, i risultati indicano che questi pazienti possono essere trasferiti a eculizumab 10-14 giorni dopo l’ultima infusione di IVIG senza significativi problemi di sicurezza e con miglioramenti clinicamente significativi nei risultati.
1. Levine TD: Sicurezza di un periodo di transizione abbreviato quando si passa da immunoglobulina endovenosa a eculizumab in pazienti con miastenia grave refrattaria al trattamento: una serie di casi Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Iniezione di Soliris (eculizumab); Informazioni sulla prescrizione
3. Per maggiori informazioni:
4. Howard JF Jr., et al: REGAIN Study Group: Sicurezza ed efficacia di eculizumab in miastenia gravis generalizzata refrattaria anticorpale-positiva del recettore anti-acetilcolina (REGAIN): Uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986
5. Silvestri NJ, Wolfe GI: Trattamento-miastenia grave refrattaria. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78
6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: Miastenia grave: classificazione dei sottogruppi e strategie terapeutiche. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36
7. Suh J, et al: Caratteristiche cliniche dei pazienti refrattari di miastenia grave. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60
8. Alabdali M, et al: Immunoglobulina endovenosa come trattamento per la miastenia grave: prove attuali e risultati. Esperto Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65
9. Gajdos P, et al: Immunoglobulina endovenosa per miastenia grave. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277
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11. Mantegazza R, Antozzi C: Quando la miastenia grave è considerata refrattaria: segnali clinici e strategie di trattamento. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134
12. Guptill JT, et al: Analisi dei costi della miastenia grave da un ampio database assicurativo statunitense. Nervo muscolare, 2011; 44: 907-11
13. Heatwole C, et al: Scambio plasmatico contro immunoglobulina endovenosa per crisi di miastenia grave: Uno studio di confronto dei costi ospedalieri acuti. J Clin Neuromuscul Dis, 2011; 13: 85-94
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16. – Eculizumab. Am J Salute Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15
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Disclosures
Levine è membro degli speaker bureaux di Grifols, CSL Behring e Alexion. Ha un interesse finanziario in Corinthian Reference Labs e Laboratori neurodiagnostici cutanei e funge da consulente per Nufactor.
Fonte secondaria
Am J Case Report
Fonte di riferimento: Levine TD “Sicurezza di un periodo di transizione abbreviato quando si passa da immunoglobulina endovenosa a Eculizumab in pazienti con miastenia grave refrattaria al trattamento: una serie di casi” © Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970.
