Radioterapia a seguito di una biopsia linfonodale sentinella positiva: dilemma di un oncologo

SINTESI DEL CASO

SD, una donna afroamericana di 40 anni, ha presentato una palpabilemassa nel seno sinistro. Il suo lavoro ha portato alla diagnosi di carcinoma duttale aninfiltrante. Il paziente è stato sottoposto a una biopsia partialemastectomia e linfonodo sentinella, con patologia che dimostra un carcinoma di alto grado di 2,8 cm che era ER(-), PR ( -), HER2 ( – ); 1 dei 2 linfonodi sentinella campionati ha dimostrato una malattia metastatica.Successivamente, ha ricevuto 4 cicli di adriamicina e Cytoxan densi di dose, seguiti da paclitaxel settimanale. Dopo la chemioterapia, ha ricevuto la radioterapia in un istituto esterno al seno intatto a una dose totale di 5040 cGy, seguita da una spinta di 1400 cGy al letto tumorale per una dose totale di 6440 cGy.

Sfortunatamente, ha palpato una massa sotto la clavicola, che è stata biopsiata e ha confermato la malattia ricorrente 3 anni dopo il completamento della terapia. È stata trattata con chemioterapia di induzione e ha avuto una buona risposta. Ha poi presentato al nostro centro oncologico per la considerazione perulteriore terapia locale. Il paziente è stato sottoposto a una dissezione linfatica ascellare di completamento, che ha dimostrato più nodi linfatici residualiinvolto con il cancro. Successivamente le fu offerta la radioterapia all’ascella e alla fossa sopraclavicolare, che comprendeva un’area di sovrapposizione dai suoi precedenti campi di radiazioni. Per ridurre al minimo il rischio di effetti tardivi dalla irradiazione, è stato impiegato un programma iperfrazionato (1 Gy BID a 50 Gywith 6 ore tra i trattamenti). Il paziente è attualmente libero dalla malattia un anno dopo il trattamento con radiazioni. Questo caso illustra un punto importante per quanto riguarda l’adozione dei risultati dello studio AmericanCollege of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0011 in tutti i pazienticon linfonodi sentinella coinvolti.

RISULTATI DI IMAGING

Una scansione PET/TC eseguita nel sito di recidiva ha dimostrato un linfonodo ascellare alto palpabile con un valore massimo standardizzato di uptake (SUV) di 8,9 (Figura 1).

DIAGNOSI

Recidiva di carcinoma duttale invasivo in alta ascella

risultati della ACOSOG Z0011 sono state ampiamente accettate in surgicalcommunity come il nuovo standard di cura per i pazienti che hanno undergonebreast chirurgia conservativa in assenza di un clinicamente coinvolti axillawhere è pratica comune, non per subire un complemento di dissezione.Questo caso illustra che questi fallimenti nodali si verificano, ed è vitale per il professionista rendersi conto di come questi fallimenti sono un significantchallenge per curare e trattare i pazienti in modo sicuro. Nella gestione di questi fallimenti marginali, i rischi di recidiva a livello locale e a distanza sono molto elevati. I guasti nodali che seguono il trattamento definitivo per i pazienti con testa e collo1 e i cancers2 ginecologici arerarely curabili, soprattutto perché la radiazione non è offerta tipicamente. Nel cancro al seno, i fallimenti nodali erano recuperabili nella pre-chemioterapiaera, ma probabilmente saranno più bassi quando le metastasi a distanza sono diminuite con la chemioterapia.3 Quando si offre la radioterapia dopo un fallimento finale, i medici devono valutare i rischi e i benefici della terapia per il sito specifico trattato, soprattutto in considerazione del fatto che il tessuto irradiatotessuto avrà una tolleranza inferiore. In questo caso specifico, la tossicità cutanea e tissutale sottocutanea, la fibrosi nel bacino nodale linfatico e l’irradiazione di un piccolo volume del plesso brachiale, sono stati tutti considerati fattori di rischio. Poiché si pensava che il rischio di recidiva fosse sostanziale e che la riduzione al minimo della sovrapposizione utilizzando la guida dell’immagine e la radioterapia modulata dall’intensità (IMRT) non avrebbe impedito la sovrapposizione, è stata raccomandata l’iperfrazione per ridurre al minimo gli effetti collaterali tardivi.4,5

Fare un passo indietro, rivedere la letteratura riguardante l’omissionedi una dissezione linfonodale è vitale. ACOSOG Z0011 era uno studio di gruppo cooperativo prospectiverandomized progettato per testare il beneficio di una dissezione ascellare completa per i pazienti trattati con la chirurgia di conservazione del seno che stavano progettando di ricevere l’irradiazione del seno intero adiuvante.6,7 I risultati hanno dimostrato risultati indenni da malattia simili e la sopravvivenza globale, con effetti collaterali sostanzialmente minori quando la dissezione ascellare è stata omessa, il che ha portato i medici ad adottare rapidamente questo approccio. Questi risultati hanno stimolato un interesse significativo inestrapolazione per i pazienti al di fuori dello scopo di questo studio, portando a un cambiamento nello standard della pratica chirurgica. Ciò ha lasciato i radiationoncologists che si chiedono quanto dell’ascella e di altre aree regionali di lymphnode dovrebbero essere mirate, particolarmente alla luce dei dati emergenti sui benefici di trattamento di tutti i linfonodi regionali.8-10

Nell’impostazione post-mastectomia, il beneficio del trattamento dei nodi regionali è inequivocabile. Gli studi della Columbia Britannica e della Danimarca hanno dimostrato che una riduzione del 75% delle recidive regionali locali si è tradotta in un vantaggio di sopravvivenza quando è stata utilizzata la prima generazione di chemoterapia moderna.11-13 Va sottolineato che questii vasi comportavano l’irradiazione della parete toracica, dell’intera ascella,della fossa sopraclavicolare e della catena linfonodale mammaria interna. Questi studi supportano il beneficio dell’aggiunta di radioterapia inpazienti post-mastectomia con linfonodi positivi. Tuttavia, molti medici ritengono che 1) la radioterapia per i pazienti con 1 a 3 linfonodi positivi non è necessaria e, 2) l’obiettivo non ha bisognoincludere l’ascella o linfonodi mammari interni.14 Perché questa controversia persiste?

Per ottenere un beneficio dalla radioterapia, il rischio di recidiva deve essere> 15%. La più grande esperienza nella letteratura degli Stati Uniti ha riferito theresults da 4 prove prospettiche che hanno omesso la radioterapia, in whichthe tasso di ricorrenza loco-regionale era 12.9% a 10 anni.15contenzione con questi dati, la ri-analisi degli studi British Columbia andDanish ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza assoluto simile (9%) di irradiazione nodale regionale in entrambi i pazienti che hanno da 1 a 3 codici positivi e quelli con 4 o più nodi positivi.16 Questi ultimi dati sono supportati dalla recente meta-analisi del gruppo collaborativo dei Trialisti sul cancro al seno precoce, che dimostra una significativa riduzione della mortalità per cancro al seno a 20 anni (p = 0,01).17Di nota, la maggior parte dei dati include pazienti che hanno avuto irradiazione dell’ascella o dei linfonodi mammari interni. Queste prove sono certainlybased sui più vecchi dati e le popolazioni pazienti con la malattia potenzialmente piùadvanced una volta confrontate a Z0011, ma ci sono reasonsto logico credono che offrano informazioni significative per trattare il paziente di breastcancer di oggi.

Il primo problema da evidenziare è la popolazione di pazienti inclusa in questi studi recenti. Quelli arruolati su Z0011 avevano principalmente un buonofattori prognostici: il 67% aveva più di 50 anni, il 70% aveva tumori T1, l ‘ 80% era ER+ o PR+, il 71% aveva tumori di grado 1 o 2, il 62% non aveva invasioni linfovascolarispazio, il 71% aveva solo 1 nodo positivo, il 44% aveva micrometastasi e la dimensione media del tumore era di 1,6 cm. Questi dettagli sono importanticonsiderare quando si estrapolano i risultati dello studio a pazienti conperi fattori prognostici. Nel caso sopra descritto, il paziente eragiovane, con un grande tumore di alto grado che non ha dimostrato sovraespressione di ER, PR o HER2/ neu (non riportato in Z0011). Tutte queste caratteristiche aumentano il rischio di recidiva a livello locale e regionale e, pertanto, devono contribuire al processo decisionale.18

Fondamentalmente, lo studio Z0011 ha posto una domanda riguardante l’entità della chirurgia; non ha affrontato direttamente il ruolo della radioterapia. Spostiamo la nostra attenzione sui 2 grandi studi di gruppi cooperativi che hanno recentemente dimostrato risultati simili di cambio di paradigma, in particolare per la progettazione del campo di radioterapia per una popolazione simile.

Il primo studio è il NCIC Clinical Trials Group MA.20, che è stato avviato per testare il beneficio dell’aggiunta di irradiazione all’ascella, alla fossa sopraclavicolare e ai linfonodi mammari interni, alla chirurgia per la conservazione del seno e alla dissezione ascellare seguita dalla radioterapia standard del seno intero.10 Questo studio ha incluso più di due pazienti rispetto a Z0011 e una popolazione di pazienti molto simile per quanto riguarda il coinvolgimento nodale (vedere Tabella 1). Ciò che è diverso èche il MA.20 studio incluso leggermente più pazienti con caratteristiche poorprognostic, come: istologia di alto grado (42% vs. 28%), ER-(25.5% vs. 17.3%), e tumori > 2 cm (47.5% contro 30,7%). Di conseguenza, più del MA.20 pazienti hanno ricevuto chemioterapia (91% vs. 69,4%). I risultati di questo studio hanno dimostrato un miglioramento marginalecontrollo regionale come risultato dell’aggiunta di un’irradiazione nodale completa (94,8% vs. 96,8%). Ancora più importante, vi è stato un sostanziale miglioramento della sopravvivenza libera da malattia (87% contro 92,4%), che si è tradotto in un aumento del 2% della sopravvivenza globale. C’è stato un aumento della morbosità correlato ai maggiori volumi di radiazioni: la polmonite di grado 2 e superiore è aumentata dallo 0,2% all ‘ 1,3% (p = 0,01) e il linfedema è aumentato da4, 1% a 7.3% (p = 0,004).

La discrepanza tra controllo locoregionale e disease-freesurvival può essere attribuita all’incapacità di rilevare una recidiva nodaleper esame fisico, specialmente nell’ascella sezionata e nella catena mammaria interna. Il caso presentato illustra questo punto, dal momento che questogrande linfonodo è stato mancato all’esame clinico.

Una seconda spiegazione per la mancanza di un vantaggio schiacciante nelcontrollo regionale può essere dovuta al modo in cui i pazienti sono staticategorizzati. Nel complesso, questa malattia sembra essere un precursore di lontanometastasi, e nel momento in cui si nota una recidiva regionale, distantmalattia potrebbe già essere presente. Tali pazienti potrebbero non essere stati designati come aventi una recidiva locoregionale, poiché è prassi comune in molti studi registrare solo il primo sito di recidiva, quindi classificare tali pazienti nel gruppo di fallimento distante.

Il secondo studio che esamina il ruolo dell’irradiazione nodale globale è lo studio EORTC 22922/10925. Questo studio è stato progettato per determinare se vi è un beneficio di sopravvivenza globale di addingradiation therapy to the internal mammary and medial supraclavicularlymph nodes to standard chest wall or whole-breast irradiazione. I pazienti idonei per lo studio erano tenuti ad avere uno dei seguenti fattori prognostici avversi: linfonodi ascellari positivi o posizione tumorale centrale/mediale in assenza di coinvolgimento del linfonodo ascellare. In contrasto con Z0011, questo studio ha incluso pazienti che hanno subito una mastectomia e una grande coorte di pazienti che erano a basso rischio, incluso il 44% dei pazienti che erano negativi al nodo (vedere Tabella1). Questo studio ha coinvolto 4004 pazienti dal 1996 al 2004. Con un follow-up medio di 10,9 anni, è stata riscontrata l’aggiunta di irradiazione nodale per ridurre il tasso di recidiva regionale dal 4,2% al 2,7%. Simile a theMA.20 studio, c’è stato un miglioramento più impressionante nella sopravvivenza libera da distantmetastases con un hazard ratio di 0,86 (p = 0.029), che si è tradotto in un aumento della sopravvivenza globale a 10 anni dall ‘80,7% all’ 82,3% (hazard ratio 0,87 con p = 0,0496). I dati EORTC implicano che i pazienti con rischio più basso possono anche beneficiare sostanzialmente, in quanto un’analisi sottoinsieme stratificata per stadio nodale suggerisce che quelli con malattia negativa al nodo possono beneficiare di più: l’hazard ratio per N0 è 0,79, in contrasto con 0,89 per PN1, 0,85 per pN2 e 1,00 per pN3.

Mentre andiamo avanti con i risultati di questi studi, la domanda oradiventa: “Qual è il volume target ottimale per gli oncologi delle radiazioniquando si trattano pazienti con malattia positiva al nodo?”Tutti e 3 gli studi randomizedpost-mastectomy RT hanno dimostrato un beneficio quando l’intera ascella,la fossa sopraclavicolare e la catena mammaria interna sono stati inclusi;tuttavia, c’è controversia su quali volumi target dovrebbero essere coperti. La maggior parte degli esperti ritiene che il maggior beneficio sia nel coprire ilmuro del torace e la fossa sopraclavicolare e, quindi, intenzionalmenteescludere l’ascella e la catena linfatica mammaria interna a causa del potenzialeaumento della morbilità. Ad esempio, l’American College of Radiologyriteri appropriati per la radioterapia post-mastectomia raccomandanoradioterapia alla parete toracica e non fa alcun specificoraccomandazioni riguardanti i linfonodi regionali.14 In theNCCN guidelines (NCCN guidelines for invasive breast cancer version 3), la regione nodale mirata include i nodi paraclavicolari e l’ascella, mentre include solo la catena mammaria interna se è clinicamente coinvolta o provata dalla biopsia. Sulla base dei dati presentati, i linfonodi regionali sembrano avere un impatto sostanziale sui risultati. TheMA.20 lo studio ha richiesto l’irradiazione della parete toracica in entrambe le braccia di trattamento e vi è stato un chiaro beneficio nella mortalità per cancro al seno con l’aggiunta di aree nodali regionali nel campo della RT. In Z0011, l’ascella è stata trattata in entrambe le braccia e non vi è stato alcun danno nella mortalità del cancro al seno, indipendentemente dai campi trattati, 19 suggerendo che i linfonodi mammari interni e i linfonodi supraclavicolari mediali hanno un impatto importante nel migliorare la mortalità per cancro al seno.

CONCLUSIONE

Gli oncologi e i chirurghi delle radiazioni devono prestare attenzione quandoapplicare i risultati dello studio Z0011 a pazienti con biopsia linfonodale entinel positiva e fattori prognostici scadenti. Inoltre, la traduzione del trattamento utilizzato in Z0011 in pazienti in fase iniziale potrebbe non essere appropriata. Il beneficio di sopravvivenza nell’impostazione del minimo addedmorbidity dimostrato in MA.20 e l’EORTC suggerisce che potremmo essere sottoposti a trattamento di alcuni pazienti. Paziente SD era tecnicamente un candidatefor il trial Z0011,ma a causa della sua età e lo stato triplo negativo, potrebbe essere stato meglio per trattare inizialmente il suo più aggressivo come perthe MA.20 protocollo. È estremamente importante considerare le caratteristiche del paziente e del tumore quando si applicano gli approcci per il trattamento delle radiazioni adiuvanti utilizzati nello studio Z0011 a un’ampia popolazione di pazienti senza considerare il potenziale beneficio di sopravvivenza dell’irradiazione del nodo regionale(RNI).

Presso la nostra istituzione, i volumi di trattamento si basano sul rischio dipartecipazione aggiuntiva ai linfonodi, caratteristiche individuali del paziente,dose alle strutture circostanti e aspettativa di vita dei pazienti. Priorto i risultati di MA.20 e EORTC 22922/10925, abbiamo usato il MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC)20 e MD Anderson Hospital (MDAH)21 risknomograms. Se un paziente aveva un rischio > 15% di trovare ulteriorinodi linfatici non sentinella, sono stati trattati i livelli 1 e 2. Se un pazienteaveva una probabilità > 15% di trovare 4 o più linfonodi, quindi il livello 3e il campo sopraclavicolare sono stati trattati.22 Attualmente, weprescrive l’irradiazione nodale completa per tutti i pazienti macroscopicamente nodepositivi e la consideriamo fortemente per i pazienti più giovani con tumori ER/PR negativi e HER2/neu positivi di alto grado o quelli con alesion in una posizione mediale / centrale. Omissione di radiazione ai linfonodi mammari interni, o considerazione di terapia di protone isexplored quando il cuore V30 > 5%, V10 > 30% se IMRT è usato, orquando la dose cardiaca media è > 10 Gy. Se una donna ha un fattore di rischio cardiaco come una storia di cardiopatia ischemica, diabete, fumo o alto BMI, viene perseguita una dose cardiaca media inferiore (< 10 Gy). Le donne con più fattori di rischio cardiaco richiedono una dose cardiaca media ancora più bassa e sono giudicate caso per caso per l’omissione interna del linfonodo mammario o considerazione per la terapia protonica. Questo approccio fornisce un eccellente controllo locoregionale con morbilità accettabile e aiuterà a prevenire le recidive osservate nel caso della SD del paziente.

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