Recettori inibitorimodifica
I recettori inibitori riconoscono le molecole di classe I di auto-MHC sulle cellule bersaglio, causando l’attivazione di vie di segnalazione che interrompono la funzione citolitica delle cellule NK. Le molecole di classe I auto-MHC sono sempre espresse in circostanze normali. Secondo l’ipotesi di auto mancante, i recettori inibitori di KIR riconoscono la downregulation delle molecole MHC di classe I in cellule auto viralmente infette o trasformate, portando questi recettori a smettere di inviare il segnale di inibizione, che poi porta alla lisi di queste cellule malsane. Poiché le cellule natural killer colpiscono le cellule ospiti viralmente infette e le cellule tumorali, i recettori KIR inibitori sono importanti nel facilitare l’auto-tolleranza.
I recettori inibitori di KIR segnalano attraverso il loro motivo inibitorio basato sulla tirosina (ITIM) immunorecettore nel loro dominio citoplasmatico. Quando i recettori inibitori di KIR si legano a un ligando, i loro ITIMS sono tirosina fosforilati e le proteine tirosina fosfatasi, incluso SHP-1, vengono reclutate. L’inibizione si verifica all’inizio della via di segnalazione dell’attivazione, probabilmente attraverso l’interferenza della via da parte di queste fosfatasi.
Recettori attivantimodifica
I recettori attivanti riconoscono i ligandi che indicano l’aberrazione delle cellule ospiti, compresi gli antigeni auto-indotti (che sono marcatori di cellule auto infette e includono MICA, MICB e ULBP, tutti correlati alle molecole MHC di classe 1), antigeni auto-alterati (antigeni MHC di classe I carichi di peptidi estranei) e/o non-self (molecole Il legame di attivazione dei recettori KIR a queste molecole provoca l’attivazione di vie di segnalazione che inducono le cellule NK a lisare cellule viralmente infette o trasformate.
l’Attivazione di recettori non hanno la immunoreceptor tirosina-base inibizione motivo (ITIM) caratteristica di recettori inibitori, e invece contengono una carica positiva di lisina o arginina residuo nel loro dominio transmembrana (con l’eccezione di KIR2L4) che aiuta a legare DAP12, un adattatore molecola contenente un singolo residuo di carica negativa così come immunoreceptor tirosina attivazione basata su motivi (ITAM). L’attivazione dei recettori KIR include KIR2DS, KIR2DL e KIR3DS.
Si sa molto meno sull’attivazione dei recettori rispetto ai recettori inibitori. Una percentuale significativa della popolazione umana non attiva i recettori KIR sulla superficie delle loro cellule NK a causa di varianti troncate di KIR2DS4 e 2DL4, che non sono espresse sulla superficie cellulare, in individui eterozigoti per il gruppo KIR A aplotipo. Ciò suggerisce che una mancanza di attivazione dei recettori KIR non è incredibilmente dannosa, probabilmente perché ci sono altre famiglie di attivazione dei recettori della superficie cellulare NK che legano le molecole MHC di classe I che sono probabilmente espresse in individui con questo fenotipo. Poiché si sa poco della funzione di attivazione dei recettori KIR, tuttavia, è possibile che esista un’importante funzione di attivazione dei recettori KIR di cui non siamo ancora a conoscenza.
I recettori attivanti hanno una minore affinità per i loro ligandi rispetto ai recettori inibitori. Sebbene lo scopo di questa differenza di affinità sia sconosciuto, è possibile che la citolisi delle cellule bersaglio si verifichi preferenzialmente in condizioni in cui l’espressione di molecole stimolanti MHC di classe I sulle cellule bersaglio è elevata, che può verificarsi durante l’infezione virale. Questa differenza, che è presente anche in Ly49, l’omologo murino a KIR, punta l’equilibrio verso l’auto-tolleranza.
ExpressionEdit
I recettori KIR attivanti e inibitori sono espressi sulle cellule NK in combinazioni frammentarie e variegate, portando a cellule NK distinte. I recettori inibitori della superfamiglia IgSF e CTLR espressi sulla superficie delle cellule NK sono espressi su un sottoinsieme di cellule NK in modo tale che non tutte le classi di recettori inibitori delle cellule NK sono espressi su ciascuna cellula NK, ma c’è una certa sovrapposizione. Questo crea repertori unici di cellule NK, aumentando la specificità con cui le cellule NK riconoscono le auto-cellule viralmente infette e trasformate. L’espressione dei recettori KIR è determinata principalmente da fattori genetici, ma studi recenti hanno scoperto che i meccanismi epigenetici svolgono anche un ruolo nell’espressione del recettore KIR. I recettori KIR attivanti e inibitori che riconoscono la stessa molecola MHC di classe I non sono per lo più espressi dalla stessa cellula NK. Questo modello di espressione è utile in quanto le cellule bersaglio che mancano di molecole MHC inibitorie ma esprimono molecole MHC attivanti sono estremamente sensibili alla citolisi.
Sebbene l’espressione iniziale dei recettori inibitori e attivanti sulle cellule NK appaia stocastica, esiste un processo educativo basato sugli alleli MHC di classe I espressi dall’ospite che determina il repertorio finale dell’espressione del recettore NK. Questo processo di educazione non è ben compreso. Diversi geni recettoriali sono espressi principalmente indipendentemente da altri geni recettoriali, il che conferma l’idea che l’espressione iniziale dei recettori sia stocastica. I recettori non sono espressi completamente indipendentemente l’uno dall’altro, tuttavia, il che supporta l’idea che esista un processo educativo che riduce la quantità di casualità associata all’espressione del recettore. Inoltre, una volta che un gene del recettore NK viene attivato in una cellula, la sua espressione viene mantenuta per molte generazioni di cellule. Sembra che una parte delle cellule NK siano immature a livello evolutivo e quindi prive di recettori inibitori, rendendole iporesponsive alle cellule bersaglio. Nel fegato fetale umano, i recettori KIR e CD49 sono già espressi dalle cellule NK, indicando che almeno alcuni recettori KIR sono presenti nelle cellule NK fetali, sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare questa idea. Sebbene l’induzione dell’espressione del recettore NK non sia completamente compresa, uno studio ha scoperto che le cellule progenitrici umane coltivate in vitro con citochine si sono sviluppate in cellule NK e molte di queste cellule hanno espresso i recettori CD94/NKG2A, un recettore CTLR. Inoltre, c’era poca o nessuna espressione del recettore KIR in queste cellule, quindi sono chiaramente necessari segnali aggiuntivi per l’induzione di KIR.
L’equilibrio tra difesa efficace e auto-tolleranza è importante per il funzionamento delle cellule NK. Si pensa che l’auto-tolleranza delle cellule NK sia regolata dal processo educativo di espressione del recettore descritto sopra, sebbene il meccanismo esatto non sia noto. L’ipotesi” almeno una ” è un’ipotesi attraente, anche se non ancora pienamente motivata, che cerca di spiegare il modo in cui l’auto-tolleranza è regolata nel processo educativo. Questa ipotesi postula che il repertorio delle cellule NK sia regolato in modo che almeno un recettore inibitorio (una delle superfamiglie IgSF o CTLR) sia presente su ogni cellula NK, il che garantirebbe l’auto-tolleranza. Una difesa efficace richiede un modello opposto di espressione del recettore. La co-espressione di molti recettori specifici MHC da parte delle cellule NK è disfavorita, probabilmente perché le cellule che co-esprimono i recettori sono meno in grado di attaccare le cellule viralmente infette o trasformate che hanno una molecola MHC regolata o persa rispetto alle cellule NK che co-esprimono i recettori in misura minore. La minimizzazione della co-espressione, quindi, è importante per montare una difesa efficace massimizzando la sensibilità della risposta.
