Risoluzione cinetica dinamica nella sintesi asimmetrica

Idrogenazione asimmetrica di Noyoriedit

Una delle applicazioni più classiche del DKR è l’idrogenazione asimmetrica di Noyori. La presenza di un centro acido tra due gruppi carbonilici consente una facile epimerizzazione al centro chirale in condizioni di base. Per selezionare uno dei quattro possibili stereoisomeri, viene utilizzato un catalizzatore BINAP-Ru per controllare l’esito della reazione attraverso la massa sterica del legante del fosforo. Alcune delle prime trasformazioni sono mostrate di seguito.

Idrogenazione asimmetrica di sistemi dicarbonilici utilizzando un catalizzatore (R)-BINAP-Ru. L’epimerizzazione è ottenuta attraverso 2 equiv. di LDA.

Per comprendere ulteriormente il risultato stereochimico, si deve guardare la geometria dello stato di transizione.

Stati di transizione dei sistemi dicarbonilici. (P-P= (R)-BINAP, X = Cl, H, H2, o solvente)

La massa sterica del legante BINAP accoppiata con la coordinazione del rutenio agli atomi di ossigeno carbonilico produce un’elevata selettività per l’inserimento dell’idrogeno su una faccia. Questa stereochimica risultante di (R, S) e (R,R) è ottenuta nel rendimento di 94,5% mentre gli altri tre stereoisomeri variano dal rendimento di 0,5-3%. Le realizzazioni di Noyori del 1990 hanno aperto la strada a applicazioni ancora più utili di DKR.

Riduzione del coniugato asimmetricomodifica

Circa un decennio dopo, Jurkauskas e Buchwald utilizzarono anche la risoluzione cinetica dinamica per l’idrogenazione dei sistemi coniugati. 1,4 l’aggiunta agli enoni ciclici è abbastanza comune in molti schemi di reazione, tuttavia le riduzioni asimmetriche in presenza di un centro facilmente epimerizzabile aumentano la complessità quando si tenta di modificare un solo centro. Attraverso l’uso di una reazione catalizzata di rame, tuttavia, Buchwald è stato in grado di ottenere una riduzione di 1,4 in grande eccesso enantiomerico (ee). Al fine di ottenere un alto tasso di epimerizzazione, è stata utilizzata una base ingombrante forte come il t-butossido di sodio per garantire un rapido equilibrio.

Risoluzione cinetica dinamica di riduzione coniugata 1,4. Il passo limitante è l’interazione del complesso di rame con il doppio legame e il trasferimento di idrogeno.

1,4 riduzione coniugata a enoni ciclici.

Rame dimostrato di essere un metallo eccellente in questa reazione a causa della sua capacità di complesso con l’ossigeno quando l’idrogeno è stato aggiunto. Essendo un metallo morbido, il rame preferisce notevolmente l’aggiunta 1,4 rispetto all’aggiunta 1,2, con l’alchene che è un elettrofilo più morbido e polarizzabile. Ancora una volta, BINAP è diventato il ligando di scelta a causa della sua selettività sterica, abbassando l’energia dello stato di transizione del materiale di partenza nella colonna di sinistra. Inoltre, il PMHS è stato utilizzato come silano relativamente meno reattivo. Ciò ha impedito la perdita di ee prima della deprotezione con fluoruro di tetra-n-butilammonio (TBAF).

Reazione aldolica asimmetricamodifica

Oltre alle reazioni di idrogenazione, altri legami sono stati formati usando DKR e hanno un grande successo. La reazione aldolica è stata ampiamente studiata principalmente a causa della sfida intrinseca di formare un legame carbonio-carbonio. Ward e colleghi sono stati in grado di utilizzare la reazione aldolica catalizzata dalla prolina in tandem con la risoluzione cinetica dinamica per ottenere una reazione enantioselettiva elevata.

Reazione aldolica stereoselettiva catalizzata da prolina.

In questa reazione la prolina catalizza la reazione attraverso la creazione di un intermedio enaminico altamente nucleofilo. Il gruppo acido sul catalizzatore aiuta a facilitare la formazione del legame carbonio-carbonio coordinandosi con l’ossigeno aldeidico. Ciò migliora notevolmente la stereoselettività e la resa. Ward e i suoi collaboratori hanno anche scoperto che aggiungendo tracce di acqua al solvente DMSO, aumenta notevolmente la resa della reazione, molto probabilmente aiutando il trasferimento del protone dalla prolina all’alcol appena formato.

Modello Felkin dello stato di transizione. La stereochimica è determinata dal legame diretto dell’idrogeno e dalla maggiore distanza tra gli anelli di zolfo ingombranti.

La selettività per questo prodotto può essere spiegata al meglio dal modello Felkin. L’enamina ciclica (E) è in grado di subire uno stato di transizione favorevole in cui l’aldeide adotta una relazione anti rispetto al nucleofilo in entrata, nonché una relazione 1,2 syn tra l’aldeide e il suo sistema di anelli adiacente. Lo stato di transizione è mostrato sopra.

Reazioni enzima-metallomodifica

Più recentemente molti gruppi di ricerca hanno cercato di impiegare enzimi in percorsi sintetici DKR. A causa della specificità generalmente elevata per i substrati, gli enzimi si dimostrano catalizzatori vitali per il legame con un solo stereoisomero nella miscela racemica. Nel 2007 Bäckvall ha scoperto una reazione accoppiata enzima-metallo che converte gli acetati allilici in alcoli allilici con un’eccellente stereospecificità.

Idrolisi enzima-metallo accoppiata di acetati in modo stereoselettivo. Candida antarctica lipasi B (CALB) è l’enzima catalitico utilizzato per selezionare l’acetato (R).

In questa reazione, un complesso Pd(0) viene utilizzato per interconvertire la chiralità del centro acetato ad una velocità abbastanza veloce da garantire la completa racemizzazione. Quando questo è raggiunto l’enzima CALB idrolizza selettivamente il substrato (R) a causa della bassa affinità di legame per il substrato (S). Questo dà quasi esclusivamente l’alcol allilico (R) in 98% ee.

Per espandere questa chimica, Bäckvall ha progettato un sistema a due reazioni a una pentola che utilizza l’esito stereochimico di una reazione DKR per subire una seconda reazione energeticamente favorevole con elevata enantioselettività.

Reazione tandem DKR-intramolecolare Diels-Ontano. Il dimero di rutenio facilita la racemizzazione in posizione allilica molto simile al catalizzatore Pd(0).

Questa volta un complesso di rutenio viene utilizzato per racemizzare l’alcol allilico più o meno allo stesso modo dell’esempio precedente. L’aggiunta di CALB catalizza la reazione tra l’isomero (R) e il reagente estere per formare un prodotto con un diene e un dienofilo. Questo intermedio può quindi subire una reazione tandem Diels-Alder per ottenere una resa decente con 97% ee.

Sintesi di prodotti naturalimodifica

La risoluzione cinetica dinamica è stata applicata anche alla sintesi totale di una varietà di prodotti naturali. Dopo le scoperte di Bäckvall nel 2007, ha impiegato un’altra reazione accoppiata enzima-metallo per sintetizzare il prodotto naturale (R)-Bufuralolo.

Schema di reazione condensata per (R)-Bufuralolo che mostra il passo chiave DKR nella via sintetica.

Il passo chiave che la letteratura sottolinea utilizza DKR per convertire la cloroidrina nel (S) – acetato per mezzo di una lipasi e un catalizzatore di rutenio.

Acetilazione reazione con l’ausilio di un catalizzatore di Ru per racemizzano l’alcol, seguito da legame selettivo di (S) isomero per la lipasi PS-C “Amano” II.

La lipasi PS-C “Amano” II è stato riportato in letteratura per essere particolarmente enantioselettiva per l’1-fenil-2-chloroethanol motivo. L’enzima, insieme al catalizzatore del rutenio, consente una rapida racemizzazione della cloroidrina con un legame selettivo all’isomero (S) per la reazione di acetilazione. Qui l’acetato di isopropenile è usato come donatore di acile. Il prodotto è ottenuto in un’eccellente resa (96%) e in eccesso enantiomerico quasi perfetto (>99%).