Sindrome di Kounis / Medicina Intensiva

Introduzione

KS è stato descritto per la prima volta nel 1991 da Kounis e Zavras come comparsa simultanea di eventi coronarici acuti e reazioni allergiche anafilattiche o anafilattoidi.1

In un editoriale pubblicato nel 1998, Braunwald ha descritto che l’angina vasospastica potrebbe essere indotta da reazioni allergiche, con mediatori come istamina e leucotrieni che agiscono sulla muscolatura liscia delle arterie coronarie.2 In questo contesto, l’angina allergica e l’infarto acuto allergico sono stati riconosciuti come KS.3 Ancora oggi la sindrome è poco conosciuta e la maggior parte delle informazioni disponibili deriva dalla descrizione dei casi clinici (quasi 300 in letteratura fino ad oggi)–per lo più corrispondenti agli adulti, con alcuni casi pediatrici isolati.Sono state descritte 4 cause multiple, tra cui farmaci, punture di insetti, alimenti, esposizioni ambientali e condizioni mediche, tra gli altri.5,6

Dati recenti dello studio ARIAM7 indicano che l’infarto miocardico acuto con elevazione transitoria del segmento ST, che probabilmente includerebbe la maggior parte dei casi di KS, rappresenta 4.6% di tutti i casi di ACS ammessi all’unità di terapia intensiva (ICU), anche se solo una piccola percentuale di casi avrebbe KS come causa sottostante.

Classificazione

KS è stato diviso in due sottotipi8:

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  Tipo I (senza malattia coronarica): dolore toracico durante una reazione allergica acuta in pazienti senza fattori di rischio o lesioni coronariche, in cui l’evento allergico induce spasmo coronarico che causa dolore toracico e cambiamenti elettrocardiografici secondari all’ischemia, mentre gli enzimi cardiaci possono essere normali o riflettere la progressione verso l’infarto miocardico acuto. La spiegazione per questo tipo sarebbe disfunzione endoteliale e / o angina microvascolare.

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  Tipo II (con malattia coronarica): dolore toracico durante una reazione allergica acuta in pazienti con malattia ateroma preesistente (nota o meno). Il rilascio acuto del mediatore in tali casi può indurre l’erosione o la rottura della placca dell’ateroma, con conseguente infarto miocardico acuto clinicamente.

Negli ultimi anni è stato proposto un terzo tipo comprendente pazienti con trombosi stent farmaco-eluente, 9 dove Giemsa e ematossilina–eosina colorazione rivela la presenza di mastociti ed eosinofili, rispettivamente.10

Ad oggi, tre condizioni sono state correlate a KS:

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  Takotsubo miocardiopatia11 (miocardiopatia indotta da stress che colpisce il ventricolo sinistro, producendo ipercinesia della base ventricolare e ipocinesia dell’apice e della zona mediana). Queste alterazioni sarebbero causate dall’azione dei mediatori infiammatori nello stesso modo in cui in KS.

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  Malattia vascolare coronarica nel trapianto cardiaco allogenico.

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  Miocardite da ipersensibilità. In entrambi i casi c’è una causa allergica–che colpisce le coronarie nel caso di KS e il muscolo cardiaco e il sistema di conduzione nel caso di miocardiopatia. Clinicamente le due condizioni possono essere indistinguibili-la diagnosi differenziale che richiede la risonanza magnetica (MRI) e in alcuni casi la biopsia cardiaca.12

Eziologia

Un certo numero di agenti può dare origine a KS, come riportato nella Tabella 1.

In the caso di punture e punture di insetti (api e vespe), il veleno contiene proteine, peptidi e ammine vasoattive che possono causare cardiotossicità diretta ma si comportano anche come allergeni, con attivazione dei mastociti.13

In teoria, qualsiasi farmaco è in grado di innescare una reazione allergica, e quindi potenzialmente può causare KS. In pratica, le sostanze farmacologiche più spesso associate alla sindrome sono betalattami, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), anestetici generali e mezzi di contrasto iodio.14-16

Gli alimenti (crostacei e kiwi), il lattice e il veleno di serpente sono altre cause potenziali.

Per quanto riguarda le malattie correlate, si deve menzionare la mastocitosi, caratterizzata da proliferazione dei mastociti clonali e clinicamente associata a ripetuti episodi anafilattici. I pazienti mostrano alti livelli sierici di triptasi al di fuori degli episodi anafilattici e la diagnosi definitiva si basa sui risultati della biopsia del midollo osseo.

I corpi estranei possono anche causare reazioni allergiche e KS, inclusi stent convenzionali o medicamentosi.17,18 In una recente recensione, Chen et al.10 pazienti con test epicutanei o patch positivi per i componenti metallici degli stent (nichel e molibdeno) hanno una maggiore tendenza a soffrire di trombosi dello stent rispetto a quelli senza tali test positivi. D’altra parte, i nuovi eventi coronarici a seguito del posizionamento dello stent da farmaco-eluente possono rappresentare non solo un fenomeno locale, ma anche una reazione di ipersensibilità generalizzata, compreso il rilascio di mediatori in grado di indurre fenomeni trombotici e/o vasocostrittori. La letteratura descrive casi di grave spasmo diffuso e spasmo simultaneo in diverse arterie coronarie dopo l’impianto di tali stent. L’induzione dello spasmo coronarico in un’arteria diversa dalla nave in cui è stato posizionato lo stent, così come la trombosi multipla situata non solo nelle arterie coronarie, supporta questa teoria.19 I risultati istologici in pazienti deceduti a causa di trombosi dello stent mostrano infiltrati eosinofili e scarsa guarigione intima, e i trombi estratti contengono infiltrati di neutrofili ed eosinofili.20 Inoltre, questi e altri pazienti ricevono farmaci antipiastrinici come l’acido acetilsalicilico (ASA) (aspirina) e clopidogrel, che sono potenzialmente antigenici.21

Fisiopatologia

Allergeni come alimenti, veleno di insetti, mezzi di contrasto con iodio o farmaci inducono la degranulazione dei mastociti, con conseguente rilascio localmente e nel flusso sanguigno sistemico di un certo numero di mediatori vasoattivi (istamina, leucotrieni, serotonina) e proteasi (triptasi, chimasi).22

L’istamina e i leucotrieni sono potenti vasocostrittori coronarici, mentre la triptasi e la chimasi attivano le metalloproteinasi, inducendo la degradazione del collagene e l’erosione della placca ateroma–che a sua volta avvia l’evento coronarico.

L’istamina cardiaca agisce su quattro tipi di recettori, ognuno dei quali può contribuire alla gravità del danno miocardico allergico. I recettori H1 mediano la vasocostrizione coronarica, mentre i recettori H2 in misura minore intervengono nel rilassamento coronarico. L’interazione tra entrambe le attività del recettore induce un calo della pressione diastolica e un aumento della pressione del polso. I recettori H3 a loro volta inibiscono il rilascio di noradrenalina, mentre i recettori H4 regolano la chemiotassi dei mastociti, degli eosinofili e dei linfociti–producendo un cambiamento nella forma degli eosinofili e favorendo l’adesione molecolare.23 Allo stesso modo, l’istamina può attivare le piastrine,migliorare la risposta di aggregazione di altri agonisti come adrenalina o trombina,23, 24 e ridurre l’espressione dei fattori tissutali e l’attività–questo enzima è un elemento chiave nella cascata di coagulazione, favorendo la formazione finale trombina.

Fattori tissutali

La chimasi converte l’angiotensina I in angiotensina II, che a sua volta agisce sinergicamente con l’istamina sui recettori nelle cellule dei media tunica delle arterie coronarie, aggravando lo spasmo coronarico.25

Non tutti i pazienti che soffrono di una reazione allergica sviluppano un evento coronarico e non è chiaro cosa determini il verificarsi di tali eventi. È stato suggerito che esiste un limite all’attivazione dei mastociti e al rilascio di mediatori, al di sopra del quale avviene lo spasmo coronarico e/o la rottura della placca. Questo limite sarebbe intimamente associato alla posizione della reazione antigene–anticorpo, all’area di esposizione, al rilascio di mediatori e, naturalmente, alla gravità della reazione allergica.26

È stato postulato che ci sono punti comuni tra KS e cardiopatia ischemica non innescati da una reazione allergica. Infatti, è stato osservato che i pazienti con sindromi coronariche non coincidenti con reazioni allergiche hanno elevate concentrazioni di mediatore infiammatorio del sangue e delle urine (istamina, leucotrieni, trombossani, interleuchina-6 e persino triptasi) rispetto agli individui sani.

Esistono prove sufficienti per suggerire che le cellule infiammatorie che infiltrano la placca ateroma (mastociti, macrofagi e linfociti T) lo facciano prima che si verifichi un’erosione della placca, non solo come risposta infiammatoria acuta durante l’evento coronarico. Questi dati potrebbero avere implicazioni future per identificare i pazienti a rischio o per pianificare strategie di trattamento.

Diagnosi

La diagnosi di KS è eminentemente clinica e si basa sull’identificazione di segni e sintomi suggestivi di una reazione allergica acuta e di un evento coronarico coincidente nel tempo. Il paziente presenta una sindrome coronarica che può manifestarsi come malessere toracico dolore anginoso caratteristiche, e contemporaneamente mostra anche i sintomi tipici di una reazione anafilattica: ipotensione, nel contesto di un contatto con un allergene noto, manifestazioni cutanee (rash, orticaria, angioedema), alterazioni respiratorie (dispnea, dispnea, disfonia, stridore) e/o disturbi digestivi (dolore addominale, nausea, vomito).

La sindrome coronarica comprende angina instabile con o senza evidenza di vasospasmo e/o infarto miocardico acuto, accompagnata da alterazioni elettrocardiografiche e/o aumenti degli enzimi cardiaci. I sintomi più frequenti e le alterazioni elettrocardiografiche sono descritti nella Tabella 2.

La storia clinica è essenziale per stabilire un relazione causa-effetto nel tempo con il possibile fattore scatenante. In questo senso, e oltre alle solite informazioni, dobbiamo esplorare i possibili antecedenti allergici del paziente (allergia al lattice, frutta, sostanze stupefacenti e situazioni come punture di insetti o l’uso recente di farmaci che potrebbero essere passati inosservati, come i FANS).

Non esiste un test diagnostico patognomonico di KS. Quando si sospetta la sindrome, dobbiamo fare quanto segue:

• Elettrocardiogramma (ECG): Sebbene il risultato ECG più frequente sia l’elevazione del segmento ST nelle quattro derivazioni anteriore e inferiore, la traccia può essere normale o mostrare solo risultati non specifici. L’arteria coronaria destra è la nave più spesso colpita dal vasospasmo, anche se la ragione di ciò non è chiara (Tabella 2).

• Prove di laboratorio: Questi test su un lato vengono utilizzati per valutare il danno cardiaco e sono i test di solito richiesto nel caso di pazienti con ACS (enzimi cardiaci, emocromo, colesterolo, D-dimero), e d’altra parte essi sono utilizzati per prove di una possibile reazione allergica (livelli di tryptase,27 istamina, l’acido arachidonico prodotti, interleuchine, il fattore di necrosi tumorale (TNF), complemento, eosinofilia, IgE totali e IgE specifiche). Le guide raccomandano la determinazione di triptasi, istamina, complemento, eosinofili e IgE totali. La normalità di questi parametri non esclude la possibilità di una precedente reazione allergica.

  Secondo la guida spagnola Galaxia, la concentrazione di triptasi è il parametro più utile per diagnosticare l’anafilassi, offrendo una sensibilità del 73% e una specificità del 98%. Queste percentuali aumentano inoltre se il parametro viene valutato su base seriale. Si raccomanda un minimo di tre determinazioni: all’inizio del trattamento farmacologico immediatamente dopo la reazione; due ore dopo l’insorgenza dei sintomi; e di nuovo dopo 24 ore. I livelli della triptasi ritornano solitamente alla normalità fra 6 e 9hours dopo la reazione.

  La triptasi sierica è un marcatore più pratico dell’attività dei mastociti rispetto all’istamina plasmatica. Ciò è perché l’emivita di istamina è 60minutes, con un picco massimo 5–10minutes dopo l’inizio della reazione, contro 90minutes nel caso di triptasi–un fatto che facilita l’uso di quest’ultimo. La misurazione della metilistamina nelle urine di 24 ore può anche essere eseguita.

  L’assenza di anticorpi IgE specifici o di elevazione totale delle IgE non elimina la degranulazione dei mastociti, poiché in linea di principio la degranulazione si verifica quando la reazione allergica è mediata da IgE–e questo non è sempre il caso.

  Altri marcatori infiammatori come i leucotrieni e i trombossani non sono in grado di differenziare questa sindrome da un evento ischemico tradizionale, poiché mostrano significativi aumenti nell’infarto miocardico acuto di origine non allergica.

• Ecocardiogramma: L’ecocardiografia può differenziare la sindrome da altre cause di dolore toracico come la pericardite o la dissezione aortica. L’ecocardiogramma rivela alterazioni della contrattilità segmentale nella maggior parte dei pazienti; queste alterazioni di solito scompaiono nel giro di pochi giorni o settimane, senza complicazioni dopo la fase acuta.

• Arteriografia: Questa tecnica può essere necessaria per valutare l’anatomia coronarica, trattare il vasospasmo con farmaci intracoronarici o eseguire angioplastica dove indicato. In quei pazienti in cui si sospetta KS di tipo II, deve essere eseguita anche l’ecografia intracoronarica per identificare la malattia coronarica occulta.

• Biopsia vascolare: questa tecnica rivela l’infiltrazione dei mastociti nel sito dello spasmo, nella placca rotta e anche nelle zone sensibili all’ateromatosi.28 Tuttavia, i risultati della biopsia miocardica sono in genere normali.

• Alla dimissione è consigliabile indirizzare il paziente allo specialista per una valutazione allergologica completa.

Trattamento

Al momento non ci sono specifiche guide alla pratica clinica riferite a KS e la maggior parte delle informazioni sul trattamento di questa sindrome proviene da singoli casi o serie di casi. La gestione indicata è quella specifica per ACS e anafilassi, con la complicanza aggiunta che i farmaci utilizzati, pur chiaramente indicati in applicazione a questi disturbi considerati separatamente, possono presentare controindicazioni se somministrati congiuntamente in uno stesso paziente. Questo aspetto è particolarmente rilevante in relazione all’uso di adrenalina. Di conseguenza, il trattamento di KS merita una serie di considerazioni speciali, come descritto di seguito.29

Gestione della sindrome coronarica acuta (adattato da guide dell’American College of Cardiology e l’American Heart Association30)

, Mentre l’ossigeno e i vasodilatatori sono indicati in tutti i pazienti, l’utilità di altri farmaci come ASA, clopidogrel, nitroglicerina e beta-bloccanti devono essere valutati tenendo conto del potenziale rischio di aggravare la reazione anafilattica.

Acido acetilsalicilico (aspirina)

L’aspirina deve essere somministrata a tutti i pazienti con ACS il prima possibile e il dosaggio deve essere continuato indefinitamente a meno che non sia controindicato (livello di evidenza I, grado di raccomandazione A). Nei pazienti allergici o nei soggetti con importante intolleranza gastrointestinale, può essere fatto uso di clopidogrel.

L’aspirina può causare reazioni allergiche e persino condizioni anafilattoidi. Infatti, come risultato del suo meccanismo d’azione, l’aspirina può persino peggiorare l’anafilassi preesistente. Di conseguenza, la sua utilità in KS non è chiara, poiché sebbene sia utile in ACS, potrebbe anche peggiorare l’anafilassi. Se dopo la dovuta valutazione del rapporto rischio-beneficio, viene presa la decisione di somministrare aspirina, il trattamento deve essere ragionevolmente fornito in terapia intensiva.

Nei pazienti con SK di tipo II e allergia all’aspirina, possiamo eseguire la desensibilizzazione con questo farmaco.

Nitroglicerina

La nitroglicerina aumenta il rilascio di ossigeno miocardico, dilata i vasi coronarici e periferici e abbassa il precarico. I pazienti con ACS devono ricevere nitroglicerina endovenosa nei primi 48ore, in caso di ischemia persistente, insufficienza cardiaca o ipertensione arteriosa (AHT) (livello di evidenza I, grado di raccomandazione B).

La nitroglicerina può causare ipotensione e tachicardia, che potrebbero complicare una reazione anafilattica–anche se sembra ragionevole e sicuro da usare in pazienti che non sono ipotensivi.

Beta-bloccanti

Questi farmaci bloccano l’effetto delle catecolamine sui recettori della membrana cellulare. Sebbene i beta-bloccanti siano utili nella sindrome coronarica, possono ridurre gli effetti benefici dell’adrenalina, che è il trattamento di scelta nell’anafilassi. Nei pazienti con anafilassi e ipotensione che in precedenza ricevevano beta-bloccanti o che ricevono tali farmaci per ACS, l’uso può essere fatto di glucagone.

Antagonisti dei canali del calcio

Gli antagonisti del calcio sono i farmaci di scelta quando la causa del dolore toracico è il vasospasmo, come si verifica nell’angina instabile. Sono anche una buona opzione se i beta-bloccanti sono controindicati. Poiché gli antagonisti del calcio possono rivelarsi utili nel trattamento del broncospasmo indotto da ipersensibilità, possono essere considerati come un’opzione di prima linea nel trattamento anti-ischemico dei pazienti con KS.

Morfina

La morfina offre un’azione analgesica e ansiolitica potente. Tuttavia, gli oppiacei come morfina, codeina e meperidina devono essere usati con cautela, poiché possono dare origine a granulazione mastocitaria non specifica e quindi peggiorare la reazione allergica.

Il fentanil e i suoi derivati mostrano solo una limitata attivazione dei mastociti e possono essere l’opzione di scelta quando sono necessari oppiacei.

Ossigeno

L’ossigeno deve essere somministrato a pazienti con ACS in presenza di valori di saturazione inferiori al 90% o rischio di ipossiemia. Nei pazienti con shock anafilattico, deve essere somministrato ossigeno al 100%, con supporto ventilatorio se necessario. L’indicazione dell’ossigenoterapia non è quindi oggetto di dibattito.

Gestione dell’anafilassi (adattata dalle guide dell’American College of Allergy, Asthma and Immunology31)Adrenalina

L’adrenalina è il trattamento di scelta nell’anafilassi. È in grado di prevenire e ripristinare il broncospasmo e il collasso cardiovascolare, e inoltre deve essere somministrato precocemente, perché così facendo ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza del paziente.

La via di somministrazione raccomandata dalle guide per il trattamento dell’anafilassi è la via intramuscolare (muscolo della coscia) alla dose di 0,3–0,5 ml di adrenalina 1:1000 negli adulti. La dose può essere ripetuta dopo 20minuti. D’altra parte, nel contesto dell’ACS, l’adrenalina può peggiorare l’ischemia, prolungare l’intervallo QT e indurre vasospasmo coronarico e aritmie. Pertanto, nei pazienti con KS, i rischi possono superare i benefici e sono necessari ulteriori studi prima di stabilire qualsiasi raccomandazione ferma sull’uso di adrenalina.

L’adrenalina deve essere evitata nei pazienti con anamnesi di allergia al solfito, poiché molte formulazioni di adrenalina contengono metabisolfito di sodio.32

I bloccanti H1

I bloccanti del recettore H1 sono considerati come trattamento di seconda linea dopo la somministrazione di adrenalina, che non sono in grado di sostituire nel trattamento dell’anafilassi. I bloccanti H1 migliorano sintomi come prurito, eruzione cutanea, orticaria e angioedema. Devono essere somministrati lentamente, tuttavia, poiché la somministrazione in bolo può causare ipotensione e compromettere il flusso coronarico. Pertanto sono raccomandati solo in pazienti emodinamicamente stabili. I bloccanti H1 sono consigliati in KS (dexchlorpheniramine 5mg, fino ad un totale di 18mg al giorno).

Bloccanti H2

I bloccanti H2 possono prevenire il sanguinamento gastrointestinale. Il loro uso è raccomandato, poiché sembra che la somministrazione congiunta di bloccanti H1 e H2 offra risultati migliori rispetto al trattamento solo con bloccanti H1.

Corticosteroidi

I corticosteroidi sono potenti farmaci antinfiammatori e immunosoppressori che svolgono un ruolo importante nelle reazioni allergiche, iniziando a esercitare i loro effetti 6 ore dopo la somministrazione e sono utili nella prevenzione dell’anafilassi bifasica e prolungata. I corticosteroidi in pazienti con angina vasospastica ed evidenza di allergia o sintomi refrattari ad alte dosi di vasodilatatore hanno dimostrato la loro efficacia nella risoluzione dei sintomi.33,34 Sebbene i corticosteroidi possano rallentare e compromettere la guarigione, con assottigliamento della parete miocardica, il loro uso in KS è possibilmente sicuro e adeguato–sebbene siano necessari ulteriori studi in questo contesto.

Sostituzione del volume intravascolare

In anafilassi, fino al 40% del volume intravascolare viene spostato nel compartimento interstiziale, causando ipovolemia ed emoconcentrazione. L’espansione del volume è quindi importante in questi casi. Tuttavia, i pazienti con KS possono sviluppare disfunzione del ventricolo sinistro e l’espansione del volume può portare a edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. È quindi necessaria la monitorizzazione emodinamica, insieme alla valutazione ecocardiografica della funzione del ventricolo sinistro.

Stabilizzatori dei mastociti(nedocromil, sodio cromoglicato, ketotifen)

L’attivazione dei mastociti è il meccanismo primario alla base del KS e gli stabilizzatori dei mastociti possono alleviare la reazione allergica e ridurre i fenomeni trombotici. Sebbene la loro efficacia e potenza siano discutibili, il loro uso può essere considerato nei pazienti che sviluppano ACS a seguito di reazioni al farmaco.35 Una recente recensione pubblicata da Ridella et al.36 riporta che la maggior parte dei casi sono stati trattati con corticosteroidi (76%), bloccanti H1 (70%), nitroglicerina (47%) e bloccanti H2 (35%), mentre l’adrenalina è stata utilizzata solo nel 23% dei casi e ASA nel 18%. Nel caso di pazienti atopici, devono essere effettuati test dei componenti dello stent, con desensibilizzazione se i risultati si rivelano positivi, e devono essere forniti stabilizzatori dei mastociti, associati a corticosteroidi. Alcuni casi possono richiedere soppressori immunitari.

Prognosi

Sebbene alcuni studi abbiano trovato la prognosi migliore nel tipo I KS, in entrambi i tipi la prognosi dipende dall’entità della reazione allergica iniziale, dalla sensibilità del paziente, dalla comorbidità, dalla posizione della reazione antigene–anticorpo, dalla concentrazione dell’allergene e dalla sua via di penetrazione.37

La prognosi è molto buona oltre la fase acuta, durante la quale il paziente può sviluppare edema polmonare, aritmie e molto raramente trombi–anche se la morte è molto rara. Il follow-up a lungo termine conferma la buona prognosi, con una bassa incidenza di insufficienza cardiaca, e dovrebbe includere un ecocardiogramma quattro settimane dopo la dimissione del paziente, per confermare la normalizzazione della funzione del ventricolo sinistro.38

La piena risoluzione delle alterazioni della contrattilità nel giro di poche settimane è caratteristica della sindrome, e altre possibili diagnosi devono essere scartate se tale risoluzione non si verifica.

Sebbene non siano state riportate recidive, l’esposizione ripetuta all’allergene potrebbe causare un nuovo episodio.

Conclusioni

La KS è sottodiagnosticata e sono necessari ulteriori studi per comprenderne meglio l’epidemiologia, le caratteristiche cliniche e la diagnosi, nonché per definire meglio le opportune misure preventive e terapeutiche. Il trattamento della reazione allergica può essere sufficiente nella sindrome di tipo I, anche se nel KS di tipo II è inoltre obbligatorio trattare l’ACS attraverso la dilatazione delle arterie coronarie. I farmaci vasodilatatori, compresi i nitrati e gli antagonisti del calcio, devono essere considerati come opzioni di prima linea in questo caso.

Conflitti di interesse

Eduardo Palencia-Herrejon ha ricevuto un compenso economico per attività di insegnamento e consulenza da Astra Zeneca, Baxter, Edwards, Lilly, Pfizer e GSK.