Fucosylation è uno dei principali modifiche su N – e O-glicani di glicoproteine, e gioca un ruolo importante in diversi processi cellulari e malattie. Gli inibitori della piccola molecola di fucosilazione hanno mostrato promesse come agenti terapeutici per la malattia falciforme, l’artrite e il cancro. Descriviamo qui la progettazione e la sintesi di un pannello di analoghi l-fucosio fluorurati con atomi di fluoro nelle posizioni C2 e/o C6 di l-fucosio come inibitori della fucosilazione metabolica. Lo studio preliminare dei loro effetti sulla proliferazione cellulare ha rivelato che il 6,6-difluoro-l-fucosio (3) e il 6,6,6-trifluoro-l-fucosio (6) hanno mostrato una significativa attività inibitoria contro la proliferazione delle cellule tumorali del colon umano e delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana. Al contrario, il 2-deossi-2-fluoro-l-fucosio (1) precedentemente riportato non ha avuto effetti apparenti sulla proliferazione di tutte le linee cellulari testate. Per comprendere il meccanismo di inibizione della proliferazione cellulare da parte degli analoghi l-fucosio fluorurati, abbiamo eseguito la sintesi chemioenzimatica dei corrispondenti analoghi l-fucosio fluorurati GDP e testato le loro attività inibitorie contro la α1,6-fucosiltransferasi dei mammiferi (FUT8). È interessante notare che i corrispondenti derivati del PIL di 6,6-difluoro-l-fucosio (3) e 6,6,6-trifluoro-l-fucosio (6), che sono i più forti inibitori della proliferazione, hanno mostrato un’attività inibitoria molto più debole contro FUT8 rispetto a quella del 2-deossi-2-fluoro-l-fucosio (1). Questi risultati suggeriscono che FUT8 non è l’obiettivo principale degli analoghi fucosio 6-fluorurati (3 e 6). Invece, altri fattori, come gli enzimi chiave coinvolti nella via biosintetica de novo GDP-fucosio e/o altre fucosiltransferasi coinvolte nella biosintesi dei glico-epitopi associati al tumore, sono molto probabilmente gli obiettivi degli analoghi l-fucosio fluorurati per ottenere l’inibizione della proliferazione cellulare. A nostra conoscenza, questo è il primo studio comparativo di vari analoghi l-fucosio fluorurati per sopprimere la proliferazione del cancro umano e delle cellule endoteliali primarie richieste per l’angiogenesi.
