Sopravvivenza dei pazienti con KRAS wild-type cancro colorettale metastatico è identico dopo il trattamento sequenziale con cetuximab e bevacizumab, indipendentemente dalla sequenza – Una retrospettiva del singolo centro di studio

Abstract

Obiettivo: Studiare la sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto (mCRC) di tipo selvaggio di KRAS dopo aver ricevuto in sequenza sia bevacizumab che cetuximab durante il corso del trattamento.

Metodi: Ventisei pazienti mCRC che hanno ricevuto sia bevacizumab che cetuximab presso l’Ospedale gastrointestinale dell’Università Sun Yat-sen sono stati analizzati retrospettivamente. Il gruppo A (n = 8) comprendeva i pazienti che hanno ricevuto bevacizumab per primi, e il gruppo B (n = 18) comprendeva i pazienti che hanno ricevuto cetuximab per primi. Sono stati confrontati il tasso di risposta oggettiva, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.

Risultati: Le caratteristiche basali tra i due gruppi erano statisticamente simili. La risposta obiettiva nei pazienti dei gruppi A e B è stata rispettivamente del 62,5% e del 66,6% (P = 0,132). La sopravvivenza mediana libera da progressione per i pazienti dei gruppi A e B è stata rispettivamente di 13 e 10 mesi (P = 0,798). La sopravvivenza globale mediana per l’intera coorte è stata di 42 mesi, 44 mesi per i pazienti del gruppo A e 39 mesi per i pazienti del gruppo p B ( P = 0,862), rispettivamente. I pazienti di età <40 anni hanno avuto una sopravvivenza peggiore rispetto a quelli di età ≥40 anni (22 vs 44 mesi; P = 0,029). I pazienti con metastasi sincrone avevano una sopravvivenza peggiore rispetto a quelli con metastasi metacronose (non raggiunte e 36 mesi, rispettivamente). Nelle analisi multivariate, la metastasi sincrona e l’età sono rimaste statisticamente significative. L’hazard ratio per le metastasi sincrone è stato di 4,548 e l’HR per i pazienti di età ≥40 anni è stato di 0,237.

Conclusione: Nei pazienti è stato osservato un tempo di sopravvivenza mediano più lungo indipendentemente dalla sequenza terapeutica mirata, il che giustifica ulteriori indagini.

Introduzione

Bevacizumab e cetuximab sono due anticorpi monoclonali che colpiscono rispettivamente il fattore di crescita endoteliale vascolare e il recettore del fattore di crescita epidermico . Sebbene abbiano diversi meccanismi d’azione, entrambi i farmaci vengono utilizzati di routine in combinazione con la chemioterapia di prima linea per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) con tumori dell’esone 2 di tipo selvaggio KRAS . Con questi due anticorpi, così come tre farmaci citotossici tradizionali tra cui fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan, la sopravvivenza dei pazienti con KRAS wild-type exon 2 mCRC è notevolmente migliorata, avvicinandosi a 30 mesi .

Sono stati condotti studi approfonditi negli studi di fase II e III per studiare gli effetti dell’inizio del trattamento con bevacizumab o cetuximab sia come terapie di prima che di seconda linea. Due confronti testa a testa di fase III di bevacizumab e cetuximab hanno tentato di valutare gli effetti, ma non hanno raggiunto le stesse conclusioni . Uno studio FIRE-3 è stato condotto da Heinemann et al . questo ha confrontato la terapia a base di acido folinico, fluorouracile e irinotecan (FOLFIRI) con cetuximab o bevacizumab in pazienti di tipo selvaggio di KRAS exon 2 . Sebbene la percentuale di pazienti che ha mostrato una risposta obiettiva non abbia mostrato risultati significativamente diversi tra i gruppi FOLFIRI-cetuximab e FOLFIRI-bevacizumab, nel gruppo FOLFIRI-cetuximab è stata osservata una sopravvivenza globale più lunga . Tuttavia, il suggerimento che cetuximab e bevacizumab siano agenti intercambiabili nell’impostazione di prima linea di mCRC è supportato dai risultati dello studio CALGB/SWOG 80405 . Questi studi hanno innescato una serie di dibattiti su ciò che ha causato i diversi risultati e su come guidare la pratica clinica. Sebbene questi fossero studi di alta qualità, lo svantaggio di entrambi è che il trattamento di seconda linea, che svolge un ruolo sempre più significativo nel prolungare la sopravvivenza globale dei pazienti con mCRC, non era giustificato.

Questo studio è stato condotto per valutare il tempo di sopravvivenza globale per i pazienti che vengono somministrati in sequenza sia con bevacizumab che con cetuximab.

Pazienti e metodi

popolazione di Pazienti

Pazienti con KRAS exon 2 wild-type mCRC che sono stati trattati con palliative obiettivo e che ha ricevuto sia il cetuximab e bevacizumab in sequenza sono stati selezionati dal database di Sun Yat-sen University Gastrointestinale Ospedale da gennaio 2009 ad aprile 2013 per questo studio retrospettivo. Lo studio è stato approvato dal Comitato di etica medica dell’Ospedale gastrointestinale, Sun Yat-sen University. I fattori clinicopatologici di base sono stati registrati tra cui sesso, età, livello di antigene-199 del cancro (CA199), livello di emoglobina, livello di antigene carcinoembrionico (CEA) e livello di lattato deidrogenasi.

Regimi chemioterapici

Il regime doppio consisteva in fluorouracile (5-FU) (inclusa capecitabina) combinato con oxaliplatino o irinotecan ed era la chemioterapia di base. Insieme a questa terapia, 5,0 mg/kg bevacizumab ogni due settimane o 7.È stato somministrato 5 mg / kg ogni tre settimane. La dose di cetuximab era di 500 mg/m2 ogni due settimane o di 400 mg/m2 per la prima settimana e di 250 mg / m2 ogni settimana successiva. Pazienti con bevacizumab prima di cetuximab nel gruppo a; coloro che usano il cetuximab prima di bevacizumab nel gruppo B.

analisi mutazionale di KRAS

Il primer per l’amplificazione e la Sanger dideoxy l’interruzione della catena del sequenziamento del gene KRAS erano avanti: 5′- GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ e l’inverso: 5′-ATGTTCTAATATAGTCACATTTTC-3′ per il codone 12 e 13. La reazione a catena della polimerasi (PCR) è stata eseguita utilizzando il DNA genomico 100 ng come modello. Ogni miscela conteneva 10 pmol di ciascun primer. Le reazioni sono state eseguite in un volume totale di 31,45 µl .Le reazioni di amplificazione sono state le seguenti: un ciclo di denaturazione iniziale di 95 ° C per 5 min; 45 cicli di 94°C per 25 s, 58°C per 25 s, 72°C per 25 s; e un ciclo di estensione finale a 72°C per 10 min. I prodotti PCR sono stati quindi purificati e sottoposti a sequenziamento diretto utilizzando il sequencer automatico (ABI-3730 Genetic Analysis, Applied Biosystems).

Valutazione clinica e follow-up

Tutti i pazienti hanno ricevuto una TAC del torace, dell’addome e del bacino o una TAC PET/TC per raccogliere i dati basali e sono stati rivalutati ad intervalli di 1,5–3 mesi in base alle manifestazioni cliniche e alle decisioni del medico. Oltre ai test di cui sopra, le valutazioni consistevano in anamnesi pertinente, esame fisico, conta delle cellule del sangue, valutazione chimica del sangue, CEA e CA190. I criteri RECIST 1.1 sono stati utilizzati per definire l’efficacia come risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (DS) e progressione della malattia (PD). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata definita come il tempo che intercorre tra la data del trattamento e la data della progressione della malattia o della morte, a seconda di quale sia avvenuta per prima. La sopravvivenza globale (OS) è stata definita come il tempo dalla data della diagnosi con mCRC alla morte.

Analisi statistiche

Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS 17.0. I dati categoriali sono stati analizzati utilizzando i test esatti di Fisher. I dati continui sono stati analizzati utilizzando il test t dello studente. Le curve di sopravvivenza sono state generate secondo il metodo di Kaplan-Meier e le distribuzioni di sopravvivenza univariate sono state confrontate utilizzando il test log-rank. Gli hazard ratio (HRs) e gli intervalli di confidenza del 95% (CIs) per i modelli univariati e multivariati sono stati calcolati utilizzando la regressione dei rischi proporzionali di Cox. Tutti i valori P riportati sono a due lati e i valori P < 0,05 sono considerati statisticamente significativi.

Risultati

Caratteristiche del paziente

Sono stati reclutati ventisei pazienti, di cui 9 femmine e 18 maschi. L’età variava da 26 a 74 anni con un’età media di 48 anni. Undici pazienti avevano più di due organi coinvolti nella malattia alla diagnosi iniziale. Otto pazienti hanno iniziato la terapia con bevacizumab (gruppo A) e 18 hanno iniziato con cetuximab (gruppo B). Le caratteristiche basali non erano significativamente diverse tra i due gruppi in termini di età, sesso, differenziazione, organi coinvolti, metastasi sincrone e livello di CEA ( Tabella 1 ).

Risposta oggettiva

CR è stata osservata in un paziente (12,5%) e PR è stata osservata in quattro pazienti (50%) nel gruppo A. Non c’era CR nel gruppo B, ma PR è stata osservata in 12 dei 18 (66.6%) pazienti. Non vi è stata alcuna differenza significativa in termini di risposta oggettiva ( P = 0,132). Nessun PD è stato registrato in entrambi i gruppi.

Sopravvivenza libera da progressione

Il tempo mediano di follow-up per la coorte è stato di 31 mesi. Tutti i pazienti hanno manifestato PFS e non vi è stata alcuna differenza nella PFS tra i due gruppi. La PFS mediana per i pazienti del gruppo A e del gruppo B è stata rispettivamente di 13,0 (95% IC: 7,5–18,5) e 10,0 ( 95% IC: 6,5–13,5) (P = 0,798; Figura 1 ).

La sopravvivenza globale

OS mediana per l’intera coorte è stata di 42 mesi (IC 95%: 32-51, 99) con 44 mesi (IC 95%: 10,7–73.3) nel gruppo A e 39 mesi (IC 95%: 20,8–57,2) nel gruppo B. Non c’era alcuna differenza significativa tra i due gruppi ( P = 0,862; Figura 2). Al contrario, l’analisi dei sottogruppi ha mostrato che i pazienti di età ≥40 anni presentavano una OS significativamente migliore rispetto a quelli di età <40 anni, la OS mediana era rispettivamente di 44 mesi (95% IC: 34,4–53,6) e 22 mesi (95% IC: 11,7–32,3) (P = 0,029; Figura 3 ). I pazienti con metastasi sincrone (OS mediana: 36 mesi, IC 95%: 19,7–52,3) hanno avuto una sopravvivenza peggiore rispetto a quelli con metastasi metacrone (OS mediana non è stata raggiunta, P = 0,038; Figura 4 ). Quando l’età, la differenziazione, il livello di CEA, gli organi coinvolti e le metastasi sincrone o non sincrone sono stati analizzati mediante analisi multivariate, le metastasi sincrone e l’età sono rimaste significative. L’HR per le metastasi sincrone è stato di 4,548 (IC 95% 1:.147-18. 034), e l’HR per età ≥40 anni era 0,237 (IC al 95%: 0,060–0,928).

Discussione

Le combinazioni di regimi chemioterapici e anticorpi monoclonali hanno dimostrato la loro efficacia per migliorare gli esiti clinici dei pazienti con mCRC e hanno portato al raggiungimento di un tempo di sopravvivenza globale > 30 mesi . I farmaci biologici combinati con regimi chemioterapici doppietto sono diventati la prima scelta per la maggior parte dei pazienti; tuttavia, per i pazienti KRAS wild-type, la terapia che inizia con cetuximab o bevacizumab è stata ampiamente studiata negli studi di fase II e III, sia come terapie di prima che di seconda linea. Fatta salva la conoscenza dello stato KRAS del tumore, l’agente mirato con cui combinare la chemioterapia di prima linea deve ancora essere selezionato in base alla valutazione del paziente e del medico del rapporto rischio / beneficio di cetuximab rispetto a quello di bevacizumab nei singoli pazienti.

Lo stato del dibattito su quale farmaco è migliore rimane lo stesso di 10 anni fa, quando sia oxaliplatino che irinotecan sono stati approvati per il trattamento di prima linea mCRC . La battaglia tra oxaliplatino e irinotecan si è interrotta dopo che lo studio GERCOR V308 ha mostrato risultati identici di entrambi i trattamenti. Poco dopo, Grothey et al hanno costruito un modello che ha illustrato che una strategia di rendere tutti gli agenti attivi disponibili per i pazienti con mCRC avanzato sembra essere più importante dell’uso della terapia di combinazione a base di irinotecan o oxaliplatino in anticipo . Dai risultati del nostro studio attuale, riteniamo che la strategia di rendere disponibili tutti gli agenti attivi sia ancora applicabile e molto importante nell’era dei cinque farmaci. Quando i pazienti sono stati esposti a cinque farmaci attivi, indipendentemente da quale anticorpo (bevacizumab o cetuximab) è stato usato per primo, la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto 42 mesi (IC 95%: 32-51, 99). Tra gli studi clinici riportati, solo il trattamento di prima linea è stato il focus; nessun trattamento di seconda linea è stato definito, anche se è molto importante per la sopravvivenza globale dei pazienti con mCRC. I risultati dello studio STRATEGIC – 1, condotto dal gruppo GERCOR in cui vengono confrontate due strategie anziché due farmaci, non sono ancora disponibili.

I nostri risultati indicano anche che i pazienti con metastasi metacroniche hanno un tasso di sopravvivenza significativamente migliore rispetto ai pazienti con metastasi sincrone. La sopravvivenza globale mediana per i pazienti con metastasi metacroniche non è stata raggiunta dopo l’ultimo follow-up. Il risultato è coerente con quelli di altri rapporti , ma se è a causa di differenze prognostiche o differenze nella chemosensibilità merita ulteriori indagini. Un’altra indicazione è la differenza nel tasso mediano di sopravvivenza globale tra i pazienti di età inferiore ai 40 anni e quelli di età pari o superiore ai 40 anni. I pazienti più anziani avevano una migliore sopravvivenza globale di 48 mesi, mentre i pazienti più giovani avevano una sopravvivenza globale mediana di soli 22 mesi. Può essere dovuto al fatto che le cellule tumorali derivanti da pazienti più giovani hanno caratteristiche biologiche più aggressive; tuttavia, gli studi hanno dimostrato risultati controversi . Fu et al . ha scoperto che i pazienti di età inferiore ai 35 anni a cui è stata diagnosticata la CRC avevano una prognosi peggiore a causa di una maggiore percentuale di tumori in stadio avanzato . Quando è stata eseguita l’analisi stadio-stadio, è stato riscontrato che i giovani pazienti adulti con CRC avevano un esito peggiore solo se avevano tumori allo stadio IV . Tuttavia, il nostro studio ha dimostrato una differenza estremamente grande tra i due gruppi (22 vs 48 mesi), il che sottolinea che i pazienti più giovani hanno bisogno di trattamenti più efficaci.

Il nostro studio attuale è limitato dall’essere un’analisi retrospettiva con una piccola dimensione del campione. Tuttavia, le conclusioni di questo studio meritano ulteriori indagini.

Riconoscimenti

Lo studio è stato supportato dalla China National Natural Science Foundation (No. 81472249)

Dichiarazione di conflitto di interessi : nessuno dichiarato.