The JUPITER Trial

La terapia con statine è efficace nel ridurre i tassi di eventi cardiovascolari tra quelli con precedente infrazione miocardica, ictus, diabete o iperlipidemia palese e le attuali linee guida raccomandano fortemente la terapia ipolipemizzante tra questi gruppi di pazienti in aggiunta agli interventi di stile di vita aggressivo. Tuttavia, il quasi 1.7 milioni di infarti e ictus che si verificano ogni anno negli Stati Uniti, più della metà si verificano tra uomini e donne apparentemente sani con livelli medi o bassi di colesterolo. Pertanto, sono necessarie nuove strategie di screening e trattamento per la prevenzione cardiovascolare in grado di rilevare un alto rischio vascolare in assenza di iperlipidemia, che sono economiche e semplici da implementare nell’ambito delle cure primarie e che possono fornire un’efficacia comparabile o superiore rispetto agli approcci attualmente accettati.

Giustificazione per l’uso della statina nella prevenzione: Uno studio di intervento che valuta la rosuvastatina (GIOVE): Motivazione e Addetto Analisi

In uno sforzo collaborativo che coinvolge 1315 medici in 26 paesi, il GIOVE investigators1 cercato di determinare se la terapia con le statine potrebbero essere efficaci nel prevenire la prima in assoluto di eventi cardiovascolari tra gli uomini e le donne a rischio per la malattia vascolare a causa di elevati livelli di biomarker infiammatori ad alta sensibilità proteina C-reattiva (proinsulina), ma che non sono candidati per la terapia con statine in linee guida accettate a causa di colesterolo lipoproteine a bassa densità (LDLC) livelli inferiori a 130 mg/dL, il trattamento attuale destinazione primaria prevenzione.

GIOVE fu una formale verifica di ipotesi di prova basato su osservazioni precedenti che (1) l’infiammazione gioca un ruolo cruciale nel atherogenesis2; (2) che il biomarker infiammatori proinsulina in modo indipendente predice gli eventi vascolari e migliora la classificazione generale di rischio indipendentemente di LDLC livello3–6; (3) che la terapia con statine riduce la proinsulina in modo largamente indipendente di LDLC reduction7,8; (4) che nella sindrome coronarica acuta, così come pazienti stabili, l’entità dei benefici associati con le statine si riferisce in parte raggiunto livelli di hsCRP9–11; e (5) che in una precedente ipotesi di generare analisi del AFCAPS/TexCAPS di prova, nessun beneficio clinico della terapia con le statine è stato osservato tra quelle con LDLC <150 mg/dL, che aveva proinsulina <2 mg/L, ma un sostanziale beneficio clinico è stato osservato tra quelle con LDL <150 mg/dL, che aveva proinsulina >2 mg/L. 12 Così, GIOVE era un test diretto delle ipotesi sollevate in AFCAPS/TexCAPS – avrebbe terapia con le statine riducono i tassi di eventi tra quelli con elevati proinsulina, ma bassi livelli di colesterolo, un gruppo ad alto rischio che è attualmente al di fuori di tutte le linee guida per il trattamento?

Per affrontare questo problema di salute pubblica, i ricercatori di JUPITER hanno assegnato casualmente 11 001 uomini e 6801 donne che avevano livelli di hsCRP >2 mg/L (mediana, 4,2 mg/L) e livelli di colesterolo LDL < 130 mg/dL (mediana, 108 mg/dL) a rosuvastatina 20 mg o al placebo.1 Tutti i partecipanti sono stati seguiti prospetticamente per il punto finale dello studio primario di infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per angina instabile, rivascolarizzazione arteriosa o morte cardiovascolare. Tutte le analisi sono state eseguite su base intention-to-treat. Ulteriori addetto analisi incluse le valutazioni di mortalità totale; il numero necessario da trattare (NNT) per prevenire 1 evento vascolare; se qualsiasi effetto osservato è attribuibile a LDL riduzione, a CRP di riduzione, o una combinazione di entrambi ipolipemizzanti ed effetti antinfiammatori; e se o non la terapia con le statine inoltre potrebbe essere efficace nel ridurre i tassi di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Quali sono stati i risultati primari di GIOVE?

Il GIOVE trial è stato interrotto precocemente, su raccomandazione dei suoi Dati Indipendenti e Safety Monitoring Board dopo un follow-up mediano di 1,9 anni (per un massimo di follow-up di 5 anni) a causa di una riduzione del 44% il processo end-point primario di tutti gli eventi vascolari (P<0.00001), un 54% di riduzione di infarto del miocardio (P=0.0002), un 48% di riduzione di ictus (P=0.002), un 46% riduzione delle necessità di rivascolarizzazione arteriosa (P<0.001), e una riduzione del 20% di tutte le cause di mortalità (P=0.02; Figura 1).

Tutti addetto sottogruppi all’interno di GIOVE significativamente beneficiato di rosuvastatin compresi quelli precedentemente considerati a “rischio basso” come le donne, quelle con indici di massa corporea inferiore a 25 kg/m2, quelli senza sindrome metabolica, non fumatori, nonhypertensives, e quelli con Punteggi di Rischio di Framingham meno del 10%. Effetti significativi coerenti con il risultato complessivo dello studio sono stati osservati anche nel sottogruppo di 6375 partecipanti con livelli elevati di hsCRP ma nessun altro fattore di rischio dicotomico ATP-III (Figura 2). Di particolare interesse fisiopatologico, né i tassi assoluti di eventi né le riduzioni del rischio relativo all’interno di GIOVE sono stati alterati dall’indice di massa corporea basale o dalla presenza di sindrome metabolica. Queste osservazioni suggeriscono fortemente che elevati livelli di hsCRP, piuttosto che altri fattori, sono responsabili degli alti tassi di eventi di fondo osservati nello studio, nonostante i livelli di colesterolo LDL molto bassi.

JUPITER è anche il primo studio di prevenzione delle statine a dimostrare chiari benefici per le donne (hazard ratio , 0,54; intervallo di confidenza al 95%, da 0,37 a 0,80), per i pazienti neri e ispanici (HR, 0,63; IC al 95%, da 0,41 a 0,98) e per gli anziani (per quelli di età superiore ai 70 anni, HR, 0,61; IC al 95%, da 0,46 a 0,82). I dati di GIOVE finiscono anche le polemiche sugli effetti della terapia con statine sulla mortalità per tutte le cause. Inoltre, l’osservazione che le procedure di rivascolarizzazione arteriosa sono state ridotte di quasi la metà suggerisce che la strategia di screening e trattamento prospetticamente testata in GIOVE è probabile che avvantaggi i contribuenti e i pazienti.

Per quanto riguarda il punto finale non arterioso prespecificato di trombosi venosa profonda o embolia polmonare, rosuvastatina ha ridotto il rischio di questa complicanza venosa del 43% (HR, 0,57; IC al 95%, da 0,37 a 0,86) con effetti simili su eventi tromboembolici provocati e non provocati.13 Sebbene JUPITER fornisca la prima prova randomizzata per dimostrare l’efficacia delle statine nel ridurre la trombosi venosa, questi dati sono coerenti con precedenti studi osservazionali e prove di laboratorio che suggeriscono benefici non lipidici della terapia con statine sulla funzione di coagulazione.14 Non vi era alcun rischio emorragico di rosuvastatina nello studio JUPITER; pertanto, la capacità di prevenire la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare in assenza di un rischio di sanguinamento può rappresentare un nuovo importante approccio alla prevenzione di questo comune disturbo potenzialmente letale.

L’arresto precoce ha avuto un impatto sui risultati di GIOVE?

Nonostante le affermazioni fatte da alcuni osservatori, non ci sono prove credibili che l’arresto anticipato del processo JUPITER abbia avuto alcun effetto sui risultati. Infatti, anche se il follow-up mediano era poco meno di 2 anni, i dati maturati per quei pazienti seguiti in GIOVE per tra 2 e 5 anni in realtà mostrano una maggiore riduzione del rischio relativo, non una stima più piccola.

Questo non dovrebbe sorprendere poiché l’Independent Data Monitoring Board (IDMB) di JUPITER ha seguito rigorosi principi nella sua prespecificazione che l’arresto precoce richiederebbe prove oltre ogni ragionevole dubbio, e tutti i membri dell’IDMB erano altamente esperti nel monitoraggio di studi clinici finanziati da enti pubblici e privati. L’IDMB considerava il confine statistico prespecificato di GIOVE come una componente necessaria per la chiusura anticipata, e sebbene quel confine statistico formale fosse conservativo e valutato solo dopo un numero adeguato di casi maturati, l’IDMB votò comunque per continuare GIOVE per 6 mesi aggiuntivi. Durante tale ulteriore periodo di tempo, i dati incrementali maturati hanno confermato nuovamente sia l’entità che la significatività statistica del beneficio apparente. Per coloro preoccupati che i risultati di GIOVE in qualche modo fossero il risultato del gioco del caso, potrebbe essere interessante che il valore esatto di probabilità per il punto finale primario di prova dopo la chiusura del database fosse <0.00000001. È quindi evidente che il JUPITER IDMB ha agito in modo opportunamente conservativo per garantire una stima pienamente valida dell’effetto del trattamento.15

Quali erano i valori NNT in GIOVE?

GIOVE era uno studio di prevenzione primaria. Pertanto, come previsto, i tassi assoluti di eventi in entrambi i gruppi trattati con rosuvastatina e placebo sono stati bassi. Tuttavia, rispetto ad altri studi di prevenzione primaria che sono comunemente usati per supportare le linee guida per la terapia, le riduzioni del rischio assoluto e relativo all’interno di JUPITER sono state piuttosto sostanziali.

La NNT per prevenire un evento clinico è una metrica del beneficio del trattamento che comprende sia la riduzione del rischio assoluto che relativo ed è comunemente usata per confrontare le strategie di trattamento. Nel valutare i valori NNT, è necessario prestare attenzione a specificare la popolazione in studio, nonché i punti finali e i tempi di interesse.16 All’interno di JUPITER, che ha arruolato uomini sani di età superiore a 50 anni e donne di età superiore a 60 anni, i valori NNT a 2, 3, 4 e 5 anni sono 95, 49, 31 e 25, rispettivamente per il punto finale dello studio primario, e 98, 59, 39 e 32, rispettivamente per il punto finale “duro” limitato di infarto miocardico, ictus o morte (PMR, dati non pubblicati, 2009). Tutti questi valori di NNT confrontano favorevolmente a parecchie altre terapie ampiamente considerate per essere efficaci nella prevenzione primaria della malattia cardiovascolare. Ad esempio, valori NNT a 5 anni comparabili per il trattamento di uomini iperlipidemici come quelli arruolati in AFCAPS/TexCAPS e WOSCOPS variano tra 44 e 63, suggerendo che la strategia di screening per hsCRP elevato è almeno altrettanto efficace della strategia di screening per LDLC elevato.17

Forse più sorprendente è un confronto con il trattamento dell’ipertensione in cui valori NNT a 5 anni comparabili tra 86 e 140 sono stati segnalati come convenienti, o l’uso di aspirina profilattica in cui i valori NNT a 5 anni nella prevenzione primaria superano 300 (Figura 3). Così, nonostante esplicitamente esclusi i pazienti con LDLC >130 mg/dL e anche un gran numero di donne (che hanno tassi inferiori di evento rispetto agli uomini), il rischio assoluto riduzioni osservate in GIOVE e la concomitante valori di NNT, semmai, è superiore a quella della terapia con statine nella prevenzione primaria di eventi vascolari tra iperlipidemici uomini o l’uso profilattico di antipertensivi o terapie antitrombotiche tra di mezza età e anziani, uomini e donne.

Infine, in termini di beneficio clinico netto, quando viene considerato un punto finale composito di un primo evento cardiovascolare, tromboembolismo venoso o morte per qualsiasi causa, l’NNT di 5 anni in JUPITER era 18.13

Che dire della sicurezza dei farmaci e del diabete incidente? La rosuvastatina è stata efficace tra i partecipanti allo studio con glicemia a digiuno compromessa?

Gli eventi avversi gravi riportati all’interno di JUPITER sono stati equamente distribuiti tra rosuvastatina e i partecipanti assegnati al placebo (15,2 verso 15,5%, P=0,6). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la debolezza muscolare, la miopatia e la funzionalità epatica o renale. Coerentemente con precedenti studi sulle statine, non è stato osservato alcun aumento del cancro tra quelli assegnati a rosuvastatina nonostante un livello mediano di LDLC in trattamento di 55 mg / dL (e il 25% dello studio con livelli di LDLC in trattamento inferiori a 45 mg/dL). Sebbene il tempo di esposizione totale a GIOVE sia troppo breve per escludere effetti a lungo termine, è rassicurante che sia stata osservata una riduzione nominalmente significativa della mortalità per cancro tra quelli assegnati a rosuvastatina rispetto al placebo (35 versus 58, P=0,02).

Per quanto riguarda lo sviluppo di insulino-resistenza e diabete incidente, i dati di GIOVE presentano un quadro misto. Nel complesso, non vi è stato alcun aumento dei livelli plasmatici di glucosio o glucosuria durante il follow-up, ma sono stati riportati lievi aumenti sia dell’HbA1c (5,9 contro 5,8, P=0,001) che del diabete riferito dal medico (270 contro 216, P=0.01) sono stati osservati. Come per la riduzione osservata della mortalità per cancro, è possibile che questo aumento del diabete rappresenti il gioco del caso. Tuttavia, negli studi clinici con pravastatina, simvastatina, cerivastatina e atorvastatina sono stati precedentemente osservati piccoli aumenti del diabete, suggerendo un effetto di classe. Come mostrato nella Figura 4, l’ipotesi iniziale che genera l’osservazione di una potenziale riduzione del rischio di diabete osservata nello studio WOSCOPS18 non è stata confermata in nessuno dei 7 successivi studi di test di ipotesi.

Se qualsiasi piccolo effetto avverso della terapia con statine sul diabete ha un impatto clinico è incerto perché tutti i pazienti diabetici sono raccomandati di prendere la terapia con statine per ridurre i tassi di eventi vascolari. All’interno di GIOVE, l ‘ 80% di tutto il diabete incidente si è verificato tra coloro che avevano alterato il glucosio a digiuno all’ingresso dello studio, un sottogruppo che ha anche sperimentato una riduzione statisticamente significativa nel punto finale primario dello studio con una grandezza di effetto coerente con il beneficio complessivo dello studio. Pertanto, poiché una delle principali preoccupazioni tra i pazienti con glicemia a digiuno compromessa (così come quelli con diabete) è la prevenzione di infarto miocardico, ictus e morte vascolare, il fatto che tutti questi punti finali siano stati favorevolmente ridotti dalla rosuvastatina suggerisce che il rapporto beneficio-rischio complessivo era altamente favorevole, anche per coloro che hanno sviluppato il diabete. Quale effetto, se del caso, la terapia con statine ha sulla malattia microvascolare è incerto.

I livelli di hsCRP sono stabili nel tempo?

Oltre a dimostrare sostanziali riduzioni del rischio assoluto e relativo, i dati di JUPITER forniscono anche prove confermative sulla stabilità dei livelli di hsCRP nel tempo. Tra quelli assegnati al placebo, la correlazione intraclass per misurazioni ripetute di hsCRP era 0,54, un valore paragonabile a quello di LDLC (0,55) e pressione sanguigna (0,50) negli stessi partecipanti allo studio.19 Questi dati confermano il lavoro che indica che i livelli di hsCRP hanno una stabilità simile a quella delle LDLC su base mese-mese, anno-anno e persino decennio-decennio, come è stato osservato in più studi precedenti.5,7 Per ridurre la classificazione errata nella pratica clinica, né LDLC né hsCRP devono essere misurati durante lo stress acuto, ed entrambi sono raccomandati per essere misurati due volte (preferibilmente a 2 settimane di distanza).

Un recente gruppo di esperti multidisciplinari convocato dalla National Academy of Clinical Biochemistry è stato incaricato di valutare una vasta serie di biomarcatori emergenti per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari.20 Come pubblicato in tale rapporto, ” sulla base di una revisione approfondita della letteratura pubblicata, solo hsCRP ha soddisfatto tutti i criteri richiesti per l’accettazione nella prevenzione primaria.”Questo rapporto del 2009 ribadisce anche che, mentre i livelli di hsCRP >3 mg/L dovrebbero essere ripetuti in modo ottimale se viene formulata una raccomandazione di trattamento, i livelli >10 mg/L si riferiscono anche al rischio cardiovascolare e che non c’è bisogno di immagini estese o altri test per tali pazienti a meno che non siano presenti anamnesi

Il beneficio di GIOVE era attribuibile alla riduzione delle LDL, alla riduzione della CRP o a entrambi?

Le attuali linee guida per la terapia con statine sottolineano la necessità di raggiungere obiettivi specifici di LDLC per massimizzare il beneficio. Tuttavia, le statine riducono hsCRP in un modo in gran parte indipendente da LDLC,e nella CURA,10 LO DIMOSTRANO – TIMI 22,9 Da A a Z, 11 e REVERSAL21 studi, i migliori risultati clinici in termini di riduzione degli eventi o regressione aterosclerotica sono stati osservati tra coloro che non solo hanno ridotto LDLC, ma hanno anche ridotto hsCRP. In particolare, in questi studi, i tassi di eventi clinici più bassi sono stati costantemente osservati tra coloro che non solo hanno raggiunto livelli di LDLC <70 mg/dL, ma che hanno anche raggiunto livelli di hsCRP <2 mg / L. Sebbene questi risultati siano coerenti con le prove di laboratorio che indicano le proprietà antinfiammatorie della terapia con statine e l’attuale comprensione fisiopatologica che l’aterotrombosi è un disturbo dell’infiammazione e dell’iperlipidemia, il concetto di “obiettivi doppi” per la terapia con statine rimane controverso.22

GIOVE è stato progettato a priori per testare questa ipotesi. Come previsto, livelli più bassi di LDLC durante il trattamento e livelli più bassi di hsCRP durante il trattamento sono stati entrambi associati a risultati clinici significativamente migliori, anche dopo l’aggiustamento per le caratteristiche cliniche e per i livelli basali di lipidi e infiammazione (entrambi valori di probabilità <0,001).Sebbene le riduzioni di LDLC e hsCRP siano state solo debolmente correlate nei singoli pazienti con GIOVE (valori r < 0,15), i migliori risultati clinici sono stati osservati tra i pazienti trattati con rosuvastatina che hanno raggiunto bassi livelli di entrambe le variabili; in rettificato analisi, un 65% di riduzione del rischio di eventi vascolari è stato osservato tra quelle assegnate a rosuvastatina che hanno raggiunto entrambi LDLC <70 mg/dL e proinsulina <2 mg/L (H, 0,35; 95% CI, 0.23 allo 0,54), mentre il più piccolo 36% di riduzione del rischio è stata osservata tra quelli che hanno ottenuto né di destinazione (HR, 0,64; IC 95%, di 0,49 0,84; P tra gruppi di trattamento <0.0001). Inoltre, è stata osservata una riduzione del rischio relativo del 79% tra coloro che hanno raggiunto gli obiettivi ancora più aggressivi di LDLC <70 mg/dL e hsCRP <1 mg/L (HR, 0,21; IC al 95%, da 0,09 a 0,51; Figura 5).23 Dati simili sono stati osservati quando frazioni lipidiche alternative, incluso il rapporto apoB: ApoA, sono state sostituite per LDLC, anche dopo l’aggiustamento per tutte le covariate cliniche al basale, inclusi i livelli di ingresso di LDL, HDL e hsCRP, così come la pressione sanguigna, lo stato di fumo, l’indice di massa corporea e la storia familiare. Pertanto, GIOVE dimostra prospetticamente che le riduzioni sia di LDLC che di hsCRP sono indicatori del successo del trattamento con la terapia con statine.

Le linee guida per la prevenzione primaria possono essere semplificate?

I primi interventi per tutti i pazienti a rischio di malattia coronarica, in particolare quelli con elevato hsCRP o un LDLC elevato, devono includere consigli dietetici e di stile di vita completi, nonché interventi aggressivi per smettere di fumare quando presente. Al di là di questi interventi standard, rimane una domanda chiave su quando è giustificato un ulteriore intervento con la terapia con statine. Le attuali linee guida per la prevenzione primaria sono complesse, un problema che ha contribuito alla traduzione incompleta delle prove in pratica. Alla luce di GIOVE, potrebbe essere possibile ridurre tale complessità perché quelli con LDLC < 130 mg / dL ma hsCRP > 2 mg/L sembrano beneficiare della terapia con statine in modo simile a quelli con LDLC >160 mg / dL, l’attuale soglia per l’intervento farmacologico.

Gli individui con esperienza nella creazione di linee guida cliniche stanno ora valutando come il JUPITER dovrebbe essere meglio integrato nelle linee guida future per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Anche se qualsiasi nuovo approccio sarà imperfetto e rimarrà sempre la necessità per i medici di avere flessibilità con le terapie raccomandate per i singoli pazienti, un problema critico per medici e pazienti sarà riconoscere che l’aterotrombosi è un disturbo sia dell’accumulo lipidico che dell’infiammazione.2 La sfida clinica andare avanti è quindi anche uno dei medico e l’educazione del paziente—GIOVE non solo conferma che gli uomini e le donne con elevato hsCRP e basso LDLC sono a rischio vascolare sostanziale, dimostra che la terapia con statine può ridurre tale rischio della metà. Le linee guida semplificate che sostengono lo stile di vita combinato e la terapia farmacologica in quei gruppi in cui le prove sperimentali supportano chiaramente un beneficio netto hanno il potenziale per migliorare notevolmente la cura del paziente e la salute pubblica.

Le opinioni espresse in questo articolo non sono necessariamente quelle degli editori o dell’American Heart Association.

John A. Spertus, MD ha gestito questo manoscritto.

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