The Management of Iron Chelation Therapy: Preliminary Data from a National Registry of Thalassaemic Patients

Abstract

La talassemia e altre emoglobinopatie costituiscono un importante problema di salute nei paesi mediterranei, ponendo un enorme onere emotivo, psicologico ed economico sui loro sistemi sanitari nazionali. Lo sviluppo di nuovi chelanti negli anni più recenti ha avuto un impatto importante sul trattamento della talassemia e sulla qualità di vita dei pazienti talassemici. Una nuova iniziativa è stata promossa dal Ministero della Salute, che istituisce un Registro per i pazienti talassemici a servire come strumento per lo sviluppo di approcci diagnostici e terapeutici e per la definizione di linee guida di supporto, la gestione più appropriata delle ferro-terapia chelante e di un corretto uso del ferro disponibile-agenti chelanti. Questo studio rappresenta l’analisi dei dati preliminari raccolti per la valutazione dello stato attuale della pratica di chelazione del ferro nella popolazione talassemica italiana e descrive come gli interventi terapeutici possano differire ampiamente nelle diverse fasce di età dei pazienti.

1. Introduzione

La talassemia major è un disturbo cronico e progressivo dell’emoglobina che richiede trasfusioni di sangue per tutta la vita. Tuttavia, in assenza di un trattamento appropriato, il sovraccarico di ferro è la conseguenza clinica delle trasfusioni croniche che possono causare danni significativi agli organi, morbilità e mortalità. I dati storici mostrano che il sovraccarico di ferro nei pazienti trasfusionali non solo è fatale, ma causa la morte precoce di solito associata a complicanze cardiache .

Il trattamento di chelazione del ferro è necessario per la rimozione del ferro in eccesso, ma l’efficacia e il successo del trattamento dipendono fortemente dal tipo e dai tempi della terapia, nonché dall’aderenza del paziente al trattamento .

Solo un agente chelante, deferoxamina (DFO), era disponibile per molti anni. DFO è stato approvato per l’uso clinico in pazienti con sovraccarico di ferro a causa di frequenti trasfusioni di sangue (tra cui talassemia e altre anemia congenita), e ad oggi, secondo le linee guida nazionali o internazionali esistenti , rappresenta ancora la terapia standard di ferro-chelante. Negli ultimi 50 anni, la deferoxamina ha dimostrato di essere sicura ed efficace, cambiando radicalmente la prognosi dei pazienti trasfusionali. Tuttavia, nonostante questo profilo benigno di sicurezza ed efficacia, la somministrazione parentale, con il fastidio di una pompa per infusione (per infusione sottocutanea notturna da 5 a 7 notti/settimana), impedisce altamente la compliance ottimale, in particolare tra i pazienti più giovani . Inoltre, quasi il 10-15% dei soggetti non è in grado di utilizzare questo chelante a causa di ipersensibilità o effetti collaterali tossici e la maggior parte dei pazienti rifiuta il DFO a causa della scarsa qualità della vita associata al trattamento.

Queste difficoltà hanno spinto negli ultimi anni la ricerca di un composto amministrabile oralmente. La ricerca ha portato all’identificazione di diverse molecole interessanti ma, tra queste, solo due agenti sono diventati disponibili sul mercato europeo: deferiprone e deferasirox.

Deferiprone (DFP) è stato approvato nel 1999 e per molti anni è stato l’unico chelante orale disponibile in Europa per il trattamento di pazienti per i quali la deferoxamina era controindicata o presentava tossicità grave. Il suo utilizzo ha determinato miglioramenti significativi in termini di conformità e qualità della vita . Inoltre, ci sono evidenze cliniche che il DFP è più efficace nella protezione contro la cardiotossicità del ferro rispetto al DFO, aumentando così la sopravvivenza del paziente e riducendo la morbilità significativa .

Questi risultati hanno anche stimolato l’uso combinato dei due farmaci con l’obiettivo di ottenere un miglioramento globale e una ridotta tossicità nel trattamento del sovraccarico di ferro. In particolare, la terapia di associazione nasce dall’osservazione che i pazienti hanno risposte variabili nell’escrezione e tossicità del ferro con questi due agenti chelanti, e la loro combinazione potrebbe aumentare l’escrezione complessiva di ferro e ridurre la tossicità. Si ipotizza che deferiprone, in grado di attraversare la membrana cellulare, e quindi raggiungere piscine di ferro non accessibili a DFO, potrebbe navetta ferro tessuto a deferoxamina nel flusso sanguigno, dove può essere chelato ed eventualmente escreto .

In Italia, deferiprone è stato introdotto nel 1997 nell’ambito di un Programma Nazionale Controllato prima dell’approvazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio europea. A quel tempo, a 532 pazienti di 86 centri clinici è stato prescritto il nuovo trattamento chelante orale. Il programma comprendeva pazienti pediatrici (il 10,9% aveva un’età compresa tra 6 e 11 anni) ma non sono stati arruolati bambini di età inferiore a 6 anni .

Nel corso degli anni la DFP, da sola o in combinazione con DFO, è diventata il trattamento preferito per i bambini più grandi e gli adulti che hanno bisogno di ridurre il sovraccarico cardiaco di ferro. Nel 2010, sulla base di prove provenienti da studi clinici sponsorizzati e spontanei, l’Agenzia europea dei medicinali (EM) ha aggiornato il dossier registrativo riportando che “I dati della letteratura pubblicata sono coerenti con il risultato degli studi Apotex, dimostrando meno malattie cardiache e/o una maggiore sopravvivenza nei pazienti trattati con Ferriprox rispetto a quelli con deferoxamina” .

Recentemente un nuovo chelante orale, deferasirox (DFX), è stato approvato in Europa per adulti e bambini sopra i 6 anni quando trasfusi con 7 mL/Kg/die o più. Il prodotto è anche approvato come seconda linea per i bambini 2-6 anni con beta-talassemia e trasfusi con meno di 7 mL/Kg/die o con altra anemia trasfusionale-dipendente. La sua lunga emivita (11-19 ore) consente di mantenere i livelli plasmatici all’interno dell’intervallo terapeutico per un periodo di 24 ore, consentendo una comoda somministrazione orale una volta al giorno. I dati a lungo termine non hanno mostrato alcun aumento o evento avverso inatteso con la terapia con deferasirox sia nei pazienti pediatrici che negli adulti, sebbene recentemente siano state sollevate alcune preoccupazioni per alcune evidenze di citopenia e tossicità renale . DFX sembra essere il chelante preferito in termini di conformità e qualità della vita, anche se il gusto sgradevole e l’alto tasso di reazioni avverse non gravi di natura gastrointestinale riducono l’accettabilità e i vantaggi generalmente attesi.

La disponibilità di terapie alternative, con meccanismo d’azione differenziato e sensibilità tissutale, potrebbe svolgere un ruolo cruciale nel miglioramento continuo della sopravvivenza e della qualità di vita del paziente talassemico. Tuttavia, le linee guida di consenso sull’uso ottimale dei chelanti disponibili sono ancora in preparazione.

Sarebbe di grande interesse identificare le caratteristiche delle popolazioni di pazienti che possono beneficiare al meglio dell’uso di ciascun chelante. In mancanza di studi comparativi prospettici controllati, possiamo ricavare informazioni utili dall’analisi dell’uso corrente dei diversi chelanti e della decisione medica alla base della prescrizione. La valutazione critica di tali usi attuali, alla luce degli orientamenti e delle disposizioni normative esistenti, dovrebbe incoraggiare un uso razionale di questi farmaci salvavita.

1.1. Scopo dello Studio

In Italia, la “Rete interregionale per la Talassemia: HTA per l’intervento diagnostico e terapeutico per il sovraccarico di ferro” è un progetto recentemente promosso e fondato dal Ministero della Salute. Nell’ambito di questo progetto, è stato progettato e creato un registro dei pazienti affetti da talassemia per fornire una piattaforma flessibile per la valutazione delle caratteristiche e della gestione della malattia del paziente principale della talassemia, compreso l’utilizzo dei diversi agenti chelanti. Altre informazioni raccolte includono l’esito del trattamento, il tasso di eventi avversi, le metodologie per la valutazione della deposizione di ferro e il costo delle terapie. Il progetto è ancora in corso e i risultati finali saranno resi pubblici.

Il presente studio rappresenta una relazione preliminare della prima serie di dati raccolti nel registro. I dati sono stati utilizzati per eseguire uno studio di prevalenza volto a valutare(a)le caratteristiche demografiche della popolazione in studio 11 e 5 anni dopo l’introduzione dei due chelanti orali DFP e DFX, rispettivamente,(b) l’attuale gestione del sovraccarico di ferro in una grande coorte di pazienti di sottoinsiemi di età diversi.

2. Materiali e metodi

2.1. Progettazione dello studio e siti

Questo è uno studio multicentrico e trasversale sul trattamento di chelazione del ferro.

2.2. Popolazione di studio

La popolazione in studio è costituita da soggetti con diagnosi confermata di beta-talassemia major e sotto qualsiasi trattamento di chelazione nei 15 Centri Clinici partecipanti:(i)Ospedale “Madonna delle Grazie” degli stati UNITI Dipartimentale Ematologia DH talassemia (Dr A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D’Ascola),(iii)l’Ospedale “Cardarelli” sede ufficiale dell’uos Pediatrica Talassemia ed Emoglobinopatie Pediatriche (Dr. A. Filosa),(iv)A. O. R. N. “Cardarelli” U. O. C. Microcitemia (Dr. L. Prossomariti),(v)Osp. “S. Eugenio” U. O. Day hospital Talassemia (Dr. P. Cianciulli),(vi)Unità operativa complessa di genetica ed immunologia pediatrica—Servizio di Microcitemia Azienda Ospedaliera Universitaria “G. Martino” (Dr. B. Piraino),(vii)Presidio ospedaliero Centro Immunotrasfusionale (Dr. A. Di Caro),(viii)Centro di riferimento regionale per la diagnosi e cura delle emoglobinopatie. A.O.V. Cervello (Dr. G. Calvaruso),(ix)U.O.C. Ematologia—Emoglobinopatie, Ospedale G. Di Cristina, Azienda di Rilievo nazionale e di alta specializzazione Civico, Di Cristina, Ascoli—Palermo (Z. Borsellino),(x)Ospedale “Villa Sofia” U.O.S di talassemia (Dr. L. Pitrolo),(xi)P. O. “S. Bambino” U. O. C. Servizio di Talassemia (Dr. G. Colletta),(xii)Talassemia Azienda O. U. Policlinico (Dr. M. A. Romeo),(xiii) Azienda Ospedaliera O. C. R. di SCIACCA U. O. S. di Talassemia (Dr. C. Gerardi),(xiv) A. O. Umberto I U. O. S. Talassemia (Dr. S. Campisi),(xv)P. O. S. Luigi—S. Curro’ U. O. D. Talassemia (Dr. S. Anastasi).

Poiché il progetto è un’iniziativa promossa dalla Basilicata, le regioni che sono state le prime ad aderire all’Anagrafe sono state soprattutto del sud Italia. Per lo scopo di questo studio, i dati sono raccolti da questi primi centri partecipanti. Ad oggi, altri centri clinici ematologici provenienti da tutta Italia hanno aderito al progetto e la raccolta dei dati è attualmente in corso.

I pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o che hanno partecipato a studi interventistici sono stati esclusi dal presente studio.

2.3. Dati raccolti

Per ciascun paziente sono stati raccolti e analizzati i seguenti dati: a) caratteristiche demografiche (età e sesso), b) informazioni sull’anamnesi, c) dati sulla terapia chelante.

2.4. Linee guida e indicazioni approvate

I dettagli sugli usi raccomandati e autorizzati dei tre diversi chelanti sono derivati dalle pertinenti Linee guida esistenti (Linee guida per la gestione clinica della talassemia. Thalassaemia International Federation—2008; Linee guida pratiche per la gestione del sovraccarico di ferro nella talassemia maggiore e disturbi correlati. Società Italiana di Ematologia—2008 ; Consensus view on choice or iron chelation therapy in transfusional iron overload for eredited anaemia, UK Forum on Haemoglobin Disorders—2008) e dal Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) approvato disponibile in Italia per i tre farmaci.

2.5. Analisi dei dati

È stata effettuata un’analisi descrittiva per età, sesso, agente di chelazione del ferro e centro di riferimento utilizzando le proporzioni per i dati categoriali, media e mediana come parametri di tendenza centrali per i dati continui, Deviazione standard (SD) e valori minimi (min) e massimi (max) come parametri di dispersione.

I dati sono stati raccolti nel rispetto delle procedure GCP (D. M. 15/07/97), delle Linee Guida per la classificazione e la conduzione degli studi clinici osservazionali (G. U. n.76, 31/3/2008), e delle Linee Guida per la protezione e il trattamento dei dati personali (D. L. 196/2003).

3. Risultati e discussione

3.1. Dati demografici

Ad ottobre 2010, nei 15 Centri Clinici italiani aderenti al Registro dei pazienti talassemici sono stati registrati complessivamente 981 soggetti, la maggior parte dei quali ubicati nel sud Italia (Tabella 1).

Il centro più piccolo aveva in cura 10 pazienti e il più grande ben 149 pazienti. La maggior parte aveva in cura sia pazienti pediatrici che adulti, con 4 centri che avevano solo pazienti talassemici adulti.

Le caratteristiche demografiche della popolazione di pazienti inclusa in questo studio sono riassunte nella Tabella 2. Nello specifico, la distribuzione di genere è equilibrata tra maschi (47,2%) e femmine (52,8%). L’età media globale (±DS) è di 30,56 ± 10,47 anni, con il paziente più giovane di 2 anni e il paziente più anziano di 60 anni. La popolazione pediatrica rappresenta l ‘ 11,5% della popolazione in studio (113 soggetti di età compresa tra 2 e 18 anni) e il 95% dei pazienti di età pari o inferiore a 45 anni.

I dettagli sulla distribuzione per età dei pazienti che ricevono una terapia chelante del ferro sono illustrati nella Figura 1.

Figura 1

Distribuzione del paziente stratificata per età e sesso.

Sulla base di queste cifre, possiamo ricavare due considerazioni principali. In primo luogo è evidente che, nonostante i numerosi sforzi compiuti in termini di prevenzione nel corso degli anni, il 6% della popolazione talassemica in Italia ha attualmente meno di 12 anni e l ‘ 11,5% dei pazienti è nel sottogruppo pediatrico. La seconda osservazione riguarda l’età media della popolazione di pazienti che viene aumentata a 30,56 ± 10,47. È stato riferito che l’età media dei pazienti è passata da 5 anni di età nel 1965 a 27 anni di età nel 1995 . Poiché DFX è stato introdotto in Italia solo di recente, questo aumento globale dell’età media può essere attribuito all’uso di DFO e DFP.

3.2. Gestione corrente del sovraccarico di ferro

Quando la popolazione di pazienti inclusa in questo studio (981 pazienti) è stata analizzata in termini di sottoposti a terapia, 495 pazienti sono risultati essere in trattamento con DFO (in monoterapia o in terapia combinata). In dettaglio, 271 pazienti (27,6% del totale) ricevevano DFO, 185 (18,9%) erano trattati con DFP e 304 soggetti (31,0%) ricevevano DFX (Tabella 3). La terapia di associazione con due agenti chelanti del ferro è stata somministrata a 221 pazienti (22,5%), quasi esclusivamente come combinazione di deferoxamina e deferiprone entrambi usati in associazione (12,7%) o come terapia sequenziale (9,5%). Solo 3 (0,3%) pazienti della nostra coorte hanno ricevuto deferoxamina e deferasirox in terapia sequenziale.

L’analisi per centro mostra una grande variabilità nell’approccio prescrittivo della terapia chelante tra i diversi centri clinici. Il tasso di prescrizione di DFO può variare dall ‘ 8,1% al 70,8% dei pazienti, mentre il tasso di prescrizione di DFP in monoterapia varia dal 3,8% al 49,5%, a seconda del centro di riferimento. DFX, l’ultimo farmaco approvato, è usato quasi esclusivamente come monoterapia. Solo la terapia combinata DFO + DFP sembra essere prescritta in modo più coerente.

La distribuzione dei diversi agenti chelanti per età è illustrata nella Figura 2. I pazienti adulti sembrano essere equamente distribuiti tra le quattro scelte terapeutiche disponibili (tre chelanti in monoterapia più il trattamento combinato). Al contrario, nella popolazione pediatrica, vi è una chiara preferenza per la prescrizione di un chelante orale (72,6%) e deferasirox è in linea di massima il chelante preferito in questa fascia di età (64,6%).

Figura 2

Trattamento di chelazione del ferro nella popolazione pediatrica e adulta.

Questi dati indicano che esistono molte differenze in termini di tasso di prescrizione di ciascun chelante di ferro nei diversi gruppi di età. Queste differenze possono essere spiegate solo parzialmente sulla base delle etichette dei prodotti approvati o delle raccomandazioni cliniche esistenti come descritto nella Tabella 4.

A questo proposito, i risultati preliminari di un’intervista strutturata che stiamo conducendo con la partecipazione centri clinici che ha l’obiettivo di esplorare le ragioni mediche per cambiare il prescritto la terapia ferrochelante, dimostrano che il motivo principale per il passaggio da DFO per un ferrochelante è quasi esclusivamente la scarsa compliance associato ai genitori farmaco nei pazienti più giovani. D’altra parte, ogni investigatore intervistato considera il sovraccarico di ferro cardiaco il motivo per iniziare la terapia combinata simultanea (progetto”Interregional Network for Thalassaemia”, Incontro interno, Roma, maggio 2010). Questo approccio prescrittivo conferma che i medici assegnano al deferiprone (utilizzato principalmente in associazione con DFO) un ruolo importante come chelante del ferro, in particolare nel caso di rischio cardiaco dovuto al sovraccarico cardiaco del ferro.

La figura 3 illustra le variazioni tra i diversi trattamenti chelanti nei diversi gruppi di età.

Figura 3

Trattamento Ferro-chelante stratificato per fascia di età.

In particolare, il confronto del tasso di prescrizione derivato dal presente studio con gli usi raccomandati riportati nel RCP e nelle linee guida evidenzia quanto segue.

2-5 anni
Non più del 35% del piccolo gruppo di bambini di età inferiore ai 6 anni è attualmente in monoterapia con DFO, l’unico agente chelante del ferro autorizzato come terapia di prima linea in questo gruppo di età. Oltre il 60% di loro utilizza un trattamento chelante orale (DFX) e, poiché questo uso non è autorizzato o raccomandato, dovrebbe essere considerato come un uso off-label.

Inoltre, l’uso di DFO in combinazione con DFP in questo sottoinsieme di età è molto raro. Poiché in questa fascia di età non è previsto un sovraccarico cardiaco maggiore di ferro, la monoterapia dovrebbe rappresentare il trattamento più facile e appropriato. Sfortunatamente, finora l’unica monoterapia che ha dimostrato efficacia e sicurezza in questo gruppo di età è la DFO per la quale, tuttavia, la via di somministrazione sottocutanea notturna rimane un problema per i pazienti più giovani. La scarsa conformità al DFO in questa fascia di età è un problema che sostiene di condurre studi chelanti orali adeguati nei bambini più piccoli.

6-11 anni
La monoterapia con un chelante orale è l’opzione terapeutica più utilizzata in questa fascia di età, con ben il 13,5% dei pazienti che usano DFP e il 67,6% che usano DFX (Figura 3). I tassi di prescrizione in questo gruppo dimostrano la rapida diffusione tra i più giovani pazienti talassemici del nuovo agente chelante orale DFX (autorizzato in Europa nel 2006), favorito principalmente dalla comoda somministrazione una volta al giorno, che consente di superare i problemi di conformità associati alla DFO, e si confronta positivamente con la somministrazione tre volte al giorno per DFP.

12-17 anni
La terapia chelante in questo sottoinsieme di età segue una tendenza simile come sopra. La percentuale di adolescenti che ricevono deferoxamina è di appena il 13% e i chelanti orali sono utilizzati in oltre il 70% degli adolescenti e degli adolescenti. Il trattamento combinato DFO + DFP nel gruppo adolescenziale aumenta fortemente. La somministrazione simultanea rappresenta l ‘ 11,3% del trattamento in questa fascia di età e la terapia sequenziale per il 3,8%. Questi dati sono in linea con la riconosciuta necessità di avviare un robusto programma di chelazione del ferro in questa fascia di età al fine di evitare compromissione cardiaca o, nei casi peggiori, di correggere un sovraccarico cardiaco palese di ferro. Tuttavia, va notato che l’uso combinato (sia simultaneo che sequenziale) non è ancora approvato e i dati spontanei disponibili sulla sicurezza/efficacia devono essere confermati con ampi studi controllati ben progettati.

18-45 anni
Il tasso di pazienti trattati con DFO (usato da solo o come terapia di associazione con DFP) aumenta con l’età e rappresenta il 30-40% dei pazienti di età superiore ai 26 anni.

È interessante notare che la pratica chelante orale è radicalmente diversa nei pazienti più anziani rispetto ai più giovani. In effetti, l’uso di DFP (da solo o in associazione con DFO) rappresenta la terapia attuale per il 40% dei pazienti talassemici trasfusionali di età superiore ai 18 anni, mentre DFX è utilizzato solo nel 25% dei pazienti. La somministrazione combinata di due chelanti (DFO + DFP) rappresenta la terapia di scelta in quasi il 25% come nel gruppo adolescenziale.

Infine, nella nostra coorte due pazienti sopra i 30 anni di età sono stati segnalati per essere trattati con la terapia combinata DFO / DFX (modalità sequenziale). Tuttavia, questo uso non è autorizzato e sono giustificati studi appropriati per valutare la sicurezza, l’efficacia e il rapporto rischio/beneficio.

>45 Anni
L ‘ uso di DFO (da solo o in associazione) rimane la terapia di scelta per i pazienti talassemici di età superiore ai 45 anni, seguita da DFP che viene utilizzato nel 24,5% dei pazienti. Al contrario, l’uso di DFX come monoterapia diventa basso come 10%.

4. Conclusioni

Questo studio evidenzia come il DFO sia escluso dal trattamento dei bambini più piccoli e come i chelanti orali siano preferiti sulla base del vantaggio di conformità previsto, nonostante la mancanza di autorizzazione all’immissione in commercio. Questo vantaggio di conformità è meno riconosciuto nel caso di DFP che viene spesso rifiutato per motivi di sicurezza. Tuttavia, EM ha aggiornato il RCP DFP, indicando chiaramente una potenziale superiorità nella chelazione del ferro cardiaco, come suggerito anche nelle attuali linee guida, e sarà interessante valutare in studi futuri se questa raccomandazione sarà applicata alla pratica clinica.

Concludendo, negli ultimi anni i principali cambiamenti nelle abitudini di prescrizione riguardano il drammatico aumento dell’uso del chelatore orale DFX appena approvato; ciò è particolarmente frequente non solo tra i pazienti precedentemente non trattati (a partire dai 2 anni di età), ma anche nei bambini più grandi e negli adulti in sostituzione del DFO.

Inoltre, questo studio evidenzia quanti pazienti sono ancora prescritti off-label. Questo è il caso per l’uso del chelante orale DFX nel gruppo di età 2-6 anni (2,3% della popolazione totale e 20,3% della popolazione pediatrica) e per tutti gli usi della combinazione DFO+ DFP.

Infine, è interessante notare che i pazienti di età pari o superiore a 45 anni sembrano riluttanti a modificare la loro terapia attuale, consistente principalmente in DFO o DFP in monoterapia o in combinazione. Questa evidenza porta due implicazioni significative per la prognosi e la sicurezza del paziente. Da un lato, l’uso di due chelanti con meccanismo d’azione leggermente diverso ha prolungato significativamente la sopravvivenza globale dei pazienti talassemici. La seconda osservazione è che, quando si ottiene una chelazione ben controllata, il problema della conformità (che è quasi completo nella popolazione adulta) diventa trascurabile e il mantenimento del benessere diventa il primo obiettivo sia per i pazienti che per i prescrittori.

Riconoscimenti

La “Rete Interregionale per la Talassemia: HTA per l’intervento diagnostico e terapeutico per il sovraccarico di ferro” è stata cofinanziata dal Ministero della Salute e dalla Fondazione Italiana per la Cura della Talassemia “Leonardo Giambrone” e coordinata dalla Regione Basilicata.