Introduzione
I peptidi natriuretici (NP) sono una famiglia di ormoni, che condividono una struttura chimica simile e una funzione biologica, con effetti rilevanti nella fisiologia e nella patologia cardiovascolare (CV). Il ruolo fisiologico classico di NP include la promozione dell’escrezione renale di sodio e acqua, contribuendo alla regolazione della pressione sanguigna (BP). Inoltre, NP esercita anche azioni autocrine e paracrine all’interno della circolazione, ovvero vasodilatazione attraverso il rilassamento delle cellule muscolari vascolari, effetti anti-fibrotici e anti-proliferativi e regolazione della secrezione di renina, progesterone, endotelina e vasopressina.1
In condizioni di sovraccarico di volume acuto o cronico, NP può avere un ruolo importante come ormoni controregolatori che compensano gli effetti degli ormoni vasocostrittori-mitogenici-sodici, rilasciati dal sistema nervoso simpatico e dal sistema renina-angiotensina–aldosterone, contribuendo al mantenimento dell’omeostasi circolatoria.2 Inoltre, NP sono stati precedentemente implicati come possibili mediatori della risposta integrata alla perdita di massa renale funzionale, con un ruolo contributivo distinto a seconda sia del grado di insufficienza renale che del tempo trascorso dall’inizio del declino della funzionalità renale.
Lo stato di malattia associato ai più alti livelli circolanti di NP è l’insufficienza renale.3 In questo contesto, l’aumento dei livelli circolanti di NP non può essere interpretato linearmente come espressione dell’attivazione del sistema NP, come osservato nel contesto dello stress della parete del ventricolo sinistro (LV) associato a insufficienza cardiaca (HF) o sovraccarico di volume. Infatti, precedenti prove da una serie di studi hanno suggerito che i livelli plasmatici di NP possono essere regolati sia dal tasso di sintesi/rilascio cardiaco di NP e dal tasso di rimozione dei peptidi dalla circolazione.4,5 Di conseguenza, i livelli circolanti di NP in pazienti con insufficienza renale significativa devono essere interpretati alla luce della gravità della disfunzione renale e si prevede un punto di taglio più elevato con l’avanzare dello stadio della malattia renale cronica (CKD).
Lo scopo del presente lavoro è quello di rivedere il ruolo del sistema NP nella risposta adattativa alla perdita della funzionalità renale e di affrontare l’utilità clinica dei livelli circolanti di NP nella gestione CV di pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa.
Sistema peptidico natriuretico
I peptidi natriuretici svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell’omeostasi del sodio e del volume corporeo e nella modulazione delle risposte proliferative e fibrotiche.6,7 Quattro membri della famiglia NP sono stati descritti finora, tutti condividono una comune struttura ad anello di 17 aminoacidi. Atriale NP (ANP) è prodotto negli atri cardiaci e viene secreto in risposta ad un aumento della tensione della parete atriale.8 Il peptide natriuretico di tipo B (BNP) è sintetizzato come proteina precursore dell’aminoacido (pro-BNP) e rilasciato dai ventricoli in risposta all’aumento dello stress della parete ventricolare.9 Sulla secrezione, l’ormone pro-BNP viene scisso in un rapporto equimolare 1:1 in un frammento C-terminale di 32 aminoacidi (BNP) che è biologicamente attivo e un frammento N-terminale di 76 aminoacidi (N-terminale pro-BNP-NT-pro – BNP), che è biologicamente inattivo. Rispetto a BNP, NT-pro-BNP ha il vantaggio di avere un’emivita plasmatica più lunga e una variazione biologica inferiore.10 Ci sono due tipi di C-tipo NP (CNP): una forma di 22 aminoacidi, più potente e secreta nel sistema nervoso centrale e nel tessuto endoteliale in risposta allo stress da taglio; e una forma di 52 aminoacidi.11 Tutti questi tipi di NP possono essere rilevati nel plasma umano. D-type NP (DNP) si trova nel veleno del serpente mamba verde e lo stimolo primario e la funzione principale sono ancora attualmente sconosciuti negli esseri umani.12
Peptide natriuretico di tipo B
Il peptide natriuretico di tipo B è stato originariamente isolato in estratti dal cervello porcino nel 1988, ma è stato rapidamente riconosciuto per essere ampiamente sintetizzato e rilasciato dai ventricoli in risposta allo stress della parete LV.13 BNP esercita la maggior parte dei suoi effetti cellulari attraverso l’attivazione della guanilil ciclasi transmembrana, recettore peptidico natriuretico-A (NPR-A).14 Un altro recettore del peptide natriuretico, il recettore del peptide natriuretico-C (NPR-C), è privo di attività della guanil ciclasi ed è responsabile dell’internalizzazione e della degradazione NP.15 Tuttavia, NPR-C non può comportarsi esclusivamente come un recettore di clearance, ma potrebbe anche funzioni fisiologiche illecite attraverso l’inibizione del sistema di trasduzione del segnale dell’adenilil ciclasi, interferendo con i meccanismi cellulari coinvolti nella regolazione della crescita cellulare.15
L’aumento dei livelli circolanti di BNP può essere osservato in diversi stati patologici e sono generalmente interpretati come espressione dell’attivazione del sistema NP. Tuttavia, la concentrazione plasmatica di BNP è regolata simultaneamente sia dalla velocità di sintesi e rilascio di NP sia dalla velocità di rimozione dei peptidi dalla circolazione.16 La clearance di BNP coinvolge due vie: degradazione enzimatica mediante endopeptidasi neutra e endocitosi mediata dal recettore seguita da degradazione lisosomiale tramite NPR-C.6 Nonostante il fatto che l’importanza relativa di questi due meccanismi nella rimozione di NP dalla circolazione sia ancora controversa, è stato precedentemente dimostrato nei topi knockout NPR-C che l’assenza di questo meccanismo di clearance è associata a una significativa emivita plasmatica prolungata di BNP esogeno.17 Inoltre, la modulazione dell’espressione del recettore degli organi bersaglio può essere determinante per la biodisponibilità locale di NP e, con tale meccanismo, svolgere un ruolo importante nel controllo regionale dell’attività del sistema NP. Pertanto, le azioni locali di NP possono essere limitate sia dall’aumentata espressione renale di NPR-C e / o dalla downregulation di NPRA. In accordo a ciò, diverse linee di evidenza hanno suggerito che la resistenza a NP correlata a cambiamenti nell’espressione renale di NPR-A può spiegare in parte il mantenimento dell’espansione del volume (VE) in condizioni di formazione di edema, in particolare nell’HF congestizio.18,19
In soggetti normali NT-pro-BNP viene rilasciato continuamente dal cuore e può essere misurato nel plasma, in concentrazioni equivalenti con BNP. Tuttavia, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, da meccanismi non ancora chiariti, la concentrazione di NT-pro-BNP è sistematicamente superiore a quella del BNP. Sulla base di questo, alcuni autori sostengono che i livelli plasmatici di NT-proBNP possono essere un marcatore migliore della progressione dell’HF.20
BNP e adattamento alla perdita di massa renale funzionalesuninefrectomia
La rimozione di un singolo rene stimola immediatamente la crescita e la funzione della massa renale residua. Questa risposta compensatoria acuta è riconosciuta durante i primi giorni dopo la nefrectomia unilaterale (Unx) ed è caratterizzata da un aumento dell’escrezione elettrolitica, una lieve diminuzione della gittata cardiaca e un aumento transitorio della PA.21 Alcune settimane dopo, si osserva un aumento dipendente dal tempo sia della PA sistolica che diastolica, insieme a una sostenuta riduzione della risposta natriuretica a VE, suggerendo che il ruolo relativo dei sistemi natriuretici nel controllo dell’equilibrio del sodio può differire negli straordinari.22
Il peptide natriuretico atriale è stato precedentemente implicato come possibile mediatore della risposta renale acuta all’ablazione renale controlaterale. In effetti, studi precedenti hanno documentato una risposta natriuretica soppressa a Unx in un modello di ratto di rilascio ANP diminuito ottenuto mediante appendicectomia atriale destra.23 L’importanza del sistema NP nella regolazione dell’equilibrio del sodio in risposta all’ablazione renale unilaterale è stata anche rafforzata dall’osservazione di una ridotta risposta renale all’escrezione di sodio dopo il blocco dell’ANP circolante da parte di anticorpi monoclonali in un modello animale di Unx.24 Il ruolo del BNP, la modulazione renale selettiva sia dell’effettore (NPR-A) che della clearance (NPR-C) NPR e, soprattutto, il decorso temporale di questi cambiamenti dopo Unx sono stati recentemente descritti in un modello di uninefrectomia nel ratto.25 In questo studio, la up-regulation renale di NPR-A combinata con la down-regulation di NPR-C ha suggerito che il sistema NP renale può essere un importante mediatore della regolazione a lungo termine del bilancio salino e idrico, del volume del fluido extracellulare e della BP dopo Unx, contrastando parzialmente l’attività smussata documentata in altri sistemi natriuretici neuro-umorali.26 Inoltre, è stato suggerito che i cambiamenti locali nell’espressione di NPR-C nel midollo renale dei ratti Unx, con conseguente diminuzione dell’espressione di questo recettore, potrebbero funzionare come fattore che contribuisce alla crescita compensatoria osservata dopo ablazione renale unilaterale, supportando un ruolo importante dell’NP nella risposta compensatoria osservata dopo Unx. Tuttavia, la funzione esatta del sistema NP nella regolazione della risposta adattativa all’ablazione di massa renale unilaterale rimane completamente chiarita.
Malattia renale cronica
Nella CKD, è stato osservato un aumento dei livelli circolanti di NP e implicato nell’aumento compensatorio della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e nella diminuzione del riassorbimento di sodio, sia in condizioni normali che saline.27 Sebbene la CKD sia frequentemente associata a disturbi nell’emodinamica CV, i meccanismi responsabili dell’aumento dei livelli circolanti di NP in questa condizione rimangono ancora da chiarire. In effetti, un aumento dei livelli circolanti di BNP è stato precedentemente descritto in soggetti di età normale in assenza di disfunzione cardiaca e ciò è stato attribuito a una diminuzione della clearance renale di NP.28,29 Inoltre, l’insufficienza renale di per sé ha anche dimostrato di influenzare i livelli plasmatici di BNP, una condizione non significativamente alterata dalla terapia sostitutiva renale, vale a dire la dialisi peritoneale (PD).30,31
Non è completamente chiarito se l’elevazione dei livelli plasmatici NP in CKD riflette un’attivazione del sistema e provoca efficacemente la stimolazione dell’organo bersaglio. Si tratta di una questione di notevole importanza dato che incrementi sostanziali di NP plasmatico nei pazienti con insufficienza renale cronica portano ad una modesta risposta natriuretica rispetto ai normali controlli o ai pazienti glomerulonefritici con funzionalità renale ben conservata.32 Inoltre,è stato suggerito che gli effetti di NP sull’emodinamica glomerulare si verifichino indipendentemente da quelli correlati alla diminuzione del riassorbimento di sodio nei tubuli renali, 33 che implica un ruolo prominente per l’espressione del recettore degli organi bersaglio nel controllo dell’attività del sistema.
La prova che la modulazione dell’espressione del recettore dell’organo bersaglio può essere determinante per la biodisponibilità locale di NP nella CKD e, con tale meccanismo, svolge un ruolo importante nel controllo regionale dell’attività del sistema NP è stata rafforzata in un modello sperimentale di ratto di insufficienza renale indotta da ¾ nefrectomia (¾nx). In questo studio, l’aumento della BP e la risposta natriuretica compromessa a VE nei ratti ¾nx sono stati associati ad un aumento precoce e dipendente dal tempo dei livelli di BNP circolanti, in assenza di disfunzione cardiaca. Questi cambiamenti sono stati accompagnati da un’espressione alterata precoce, selettiva e sostenuta di NPR-A nel midollo renale insieme ad una sovraregolazione di NPR-C nella corteccia renale, suggerendo una modulazione distinta di NPRs nel rene rimanente che potrebbe definire un possibile meccanismo per la resistenza NP nella CKD.34 Ciò potrebbe aiutare a spiegare alcuni dei risultati deludenti osservati sia con l’infusione di NP nella protezione renale contro l’insufficienza renale indotta da tossina che nella conservazione della funzionalità renale dei pazienti con HF35 scompensata,36 e limitare l’uso clinico di NP nel trattamento della disfunzione cardio-renale.
utilità Clinica di BNP e NT-pro-BNP nella malattia renale cronica
Diversi studi in pazienti con HF hanno mostrato che BNP secrezione miociti ventricolari aumenta in relazione al grado di disfunzione e ha dimostrato l’uso di questi peptidi nella diagnosi, screening, la prognosi e il monitoraggio della terapia dei pazienti con CV condizioni.37,38 In effetti, le terapie volte a ridurre le manifestazioni cliniche dell’HF sembrano agire principalmente attraverso meccanismi legati ai cambiamenti nei livelli di NP, consentendo al clinico di guidare la terapia e regolare il trattamento al fine di raggiungere un livello plasmatico di questi agenti al di sotto di un valore critico. Nell’insufficienza renale, tuttavia, il ruolo di NP come biomarcatori emodinamici non è semplice.
Livelli plasmatici NP e funzionalità renale
La funzionalità renale influenza i livelli plasmatici di BNP e NT-pro-BNP. I fattori responsabili di livelli elevati di NP in CKD non sono completamente chiariti, ma la ridotta clearance renale di questi peptidi potrebbe non essere il principale meccanismo operativo.39 Spiegazioni alternative includono la possibilità di una ridotta reattività renale attribuita alla riduzione della massa renale funzionale, alla riduzione della produzione di secondo messaggero e alla diminuzione della rimozione di NP da parte del recettore della clearance nel tessuto renale.40 Alcune prove a sostegno di alcuni di questi meccanismi sono già state affrontate nel presente documento. Nonostante ciò, il peso delle prove raccolte finora suggerisce che gli aumenti di NP osservati nella disfunzione renale grave possono essere principalmente correlati a una risposta controregolatrice diretta dal cuore al rene, supportando l’uso di questi agenti come potenziali marcatori di rimodellamento del ventricolo sinistro nei pazienti con CKD.41
Livelli circolanti di NP e disfunzione cardiaca nell’insufficienza renale
Recenti evidenze suggeriscono che i livelli circolanti di BNP riflettono fortemente lo stress della parete endodiastolica del ventricolo sinistro sia nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica che diastolica, una correlazione mantenuta anche in presenza di insufficienza renale significativa.In effetti, studi condotti sia con pazienti in emodialisi (HD) che con pazienti con PD hanno dimostrato che i livelli circolanti di BNP mantenevano un valore potenziale significativo nel rilevare l’ipertrofia ventricolare sinistra e nell’escludere la disfunzione sistolica in questa popolazione.43,44 Nonostante ciò, la funzionalità renale è sistematicamente identificata come un importante fattore di confusione nell’interpretazione di BNP e NT-pro-BNP elevati e una potenziale limitazione nell’utilità corrente di NP nella popolazione CKD.45 Infatti, un aumento dei livelli plasmatici di BNP che raggiungono circa 200pg/ml è stato precedentemente riportato in pazienti con clearance della creatinina ridotta in assenza di disfunzioni cardiace30 mentre in questa popolazione sono stati raccomandati valori di riferimento di NT-pro-BNP di 1200pg/ml.39 Di conseguenza, con l’avanzare della fase CKD è implicito un cutpoint più elevato di questi NP. I livelli plasmatici di NT-pro-BNP sembrano avere una relazione più forte con GFR ed essere più influenzati dal normale declino correlato all’età della funzione renale rispetto ai livelli di BNP circolanti.40 Per questo motivo, alcuni autori sostengono che al di sotto di un GFR di 60ml/min/1,73m2 e negli anziani, i livelli plasmatici di NT-pro-BNP dovrebbero essere usati con attenzione.
Livelli plasmatici di NP nella malattia renale allo stadio terminale in dialisi
L’effetto della MH sui livelli plasmatici di BNP e NT-pro-BNP non è del tutto chiarito e sono stati riportati alcuni risultati contrastanti. Diversi studi documentano un aumento prevedibile di BNP e NT-pro-BNP nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale prima della dialisi e un calo significativo dei livelli plasmatici di BNP di circa il 20-40% dopo una sessione di MH.46 Questa riduzione dei livelli di BNP e NT-pro-BNP dopo il trattamento dialitico può essere spiegata dall’aumento della clearance dialitica o dal miglioramento del controllo del volume con conseguente diminuzione dello stress della parete ventricolare e ridotta secrezione di questi peptidi dal miocardio ventricolare.47 Livelli elevati di BNP e NT-pro-BNP sono stati ripetutamente documentati in pazienti con PD ma, a differenza di quanto osservato nella MH, la PD non sembra alterare significativamente i livelli plasmatici di questi peptidi.48
Livelli plasmatici NP e stato del volume in dialisi
Dato che i livelli circolanti di BNP e NT-pro-BNP aumentano in risposta all’aumento dello stress della parete ventricolare e diminuiscono dopo una sessione di MH, si è tentati di ipotizzare che i livelli circolanti di BNP e NT-pro-BNP possano essere utili marcatori dello stato del volume. Numerosi studi hanno valutato il potenziale ruolo di BNP e NT-pro-BNP nella valutazione della volemia e nella determinazione del peso a secco dei pazienti MH, ma i risultati rimangono inconcludenti. Infatti, mentre alcuni autori hanno dimostrato una relazione tra la distribuzione del fluido corporeo valutata dalla bioimpedenza e i livelli circolanti di BNP e NT-pro-BNP,49,50 altri non sono riusciti a stabilire correlazioni significative a questo livello.51 In definitiva, la mancanza di un’associazione coerente tra BNP e NT-pro-BNP e le variazioni del volume del fluido durante la MH indica che BNP e NT-pro-BNP non sono marcatori puri dello stato del volume in questi pazienti. Invece, i livelli circolanti di NP nei pazienti con CKD molto probabilmente riflettono un aumento dello stress della parete risultante simultaneamente da ipertrofia ventricolare sinistra, disfunzione sistolica e sovraccarico di volume.
L’utilità di NP nella diagnosi dello stato del volume nei pazienti con PD è ancora ampiamente dibattuta. Alcuni studi non hanno dimostrato un’associazione positiva tra la valutazione del volume clinico e i livelli di BNP o NT-pro-BNP nei pazienti con PD cronica, portando alla conclusione che gli NP sono strumenti di valutazione del volume inadeguati in questo sottogruppo di pazienti.52,53 In accordo con studi precedenti condotti su pazienti MH, livelli più elevati di BNP sierica e NT-pro-BNP sono stati riscontrati anche nei pazienti con PD rispetto ai soggetti normali, in forte correlazione con ipertrofia ventricolare sinistra e frazione di eiezione ventricolare sinistra.53,54 Al contrario, altri autori hanno dimostrato una significativa correlazione positiva tra i livelli circolanti di BNP e il sovraccarico di liquidi in pazienti con PD stabile, in particolare durante i primi mesi di trattamento, suggerendo che le misurazioni di BNP possono essere uno strumento utile in circostanze cliniche in cui lo stato del volume è difficile da definire.55
Livelli plasmatici NP in diverse modalità di dialisi
Nei pazienti con PD, sono stati descritti livelli plasmatici BNP significativamente più bassi, rispetto ai pazienti con MH, a sostegno dell’ipotesi che il carico cardiaco nei pazienti con PD possa essere inferiore a quello dei pazienti con MH.56,50 Infatti, è recidivamente attribuito a PD migliorato condizioni emodinamiche stabili, minore incidenza di ipertensione sistemica, maggiore produzione di urina e più lento tasso di ultrafiltrazione.57 Nonostante i livelli più bassi di BNP nella PD, rimane inconcludente se la PD sia associata a un migliore controllo del volume e della BP rispetto alla MH e il vero significato di questa scoperta rimane da chiarire. Differenze nei livelli circolanti di BNP sono state riportate anche se consideriamo le due modalità PD disponibili: PD automatizzato (APD) e PD ambulatoriale continuo (CAPD). Secondo alcuni autori, il trattamento con APD sembra essere associato a livelli di BNP plasmatico più elevati; una scoperta che si presume derivi dalla ritenzione di liquidi cronica e da un aumento dell’ipertrofia ventricolare sinistra causata da un’ultrafiltrazione inferiore frequentemente osservata nei pazienti con APD rispetto ai pazienti con CAPD.58
Valore prognostico dei livelli plasmatici di NP nei pazienti in dialisi
Nei pazienti con MH e PD, gli NP cardiaci sono predittori affidabili di morte indipendentemente dall’effetto della modalità dialitica sul controllo del volume del fluido e dalla presenza di altri marcatori clinici e biochimici riconosciuti come fattori di rischio per tutte le cause e mortalità CV.59 Tuttavia, non tutti i membri della famiglia NP hanno lo stesso valore predittivo. In effetti, alcuni studi che confrontano direttamente i livelli plasmatici di BNP e NT-pro-BNP suggeriscono che NT-pro-BNP può essere leggermente superiore a BNP nel predire la morte, una scoperta attribuita all’emivita più lunga di NT-pro-BNP e all’indice più accurato di questo peptide per l’ipertrofia del ventricolo sinistro.60 Per tutto questo, alcuni autori suggeriscono che BNP, e in particolare NT-pro-BNP, può essere di valore contemporaneamente nel guidare la stratificazione del rischio e nel targeting interventi terapeutici nella popolazione CKD.61
NP nel trapianto renale
Il valore clinico di NP è stato precedentemente affrontato in pazienti sottoposti a trapianto renale (RTR) in contesti clinici selezionati. In effetti, livelli elevati di NP hanno dimostrato di predire l’ipervolemia e la disfunzione allografica nella RTR stabile, cosa che può essere utile nella misurazione oggettiva dello stato del volume extracellulare in questi pazienti.62 Inoltre, NP può essere utile per la rilevazione di disfunzione diastolica LV in RTR, in particolare se GFR è considerato come un fattore confondente.63 Livelli plasmatici di NP hanno anche una relazione positiva con l’ipertrofia ventricolare sinistra nella RTR ipertensiva e sono stati proposti in questo contesto clinico per lo screening dei pazienti trapiantati a rischio di ipertrofia ventricolare sinistra.64 Nel trapianto di rene vivente le informazioni riguardanti il valore clinico di NP sono scarse e gli studi che valutano il significato e l’utilità dei livelli di NP nei donatori viventi sono praticamente inesistenti.
Concetti chiave
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BNP e NT-pro-BNP sono biomarcatori cardiaci di morbilità cardiovascolare e mortalità in pazienti con funzione renale normale e hanno valore diagnostico, terapeutico e prognostico in pazienti con insufficienza cardiaca.
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Il ruolo di NP nell’omeostasi del sodio dopo l’ablazione della massa renale sembra essere significativamente influenzato dalla modulazione locale del sistema NP renale e può differire in base al grado di perdita di massa renale funzionale.
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La funzione renale influenza i livelli plasmatici di BNP e NT-pro-BNP e può limitare la loro utilità come biomarcatori emodinamici nell’insufficienza renale.
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I livelli plasmatici di NP sono stati correlati alla struttura e alla funzione ventricolare sinistra sia in emodialisi che in dialisi peritoneale, ma questa associazione può essere significativamente influenzata da altri fattori che operano in un grave deterioramento della funzione renale.
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L’utilità di NP nella diagnosi dello stato del volume in pazienti su dialisi ancora ampiamente è dibattuta e parzialmente dipende dal grado di autorizzazione del peptide dalle tecniche differenti di dialisi.
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Nonostante ciò, nei pazienti in dialisi le NP cardiache sono affidabili predittori di morte indipendentemente dalla modalità dialitica e dal grado di controllo del volume del fluido e possono essere di valore nell’identificazione precoce di un sottogruppo di pazienti a più alto rischio di mortalità.
Conflitto di interessi
Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.
