アダプタータンパク質のKindlinファミリー

半世紀にわたる研究と>75,000の出版物は、細胞外環境と細胞内部との間の通信の主要な導管としてのインテグリンの基礎的役割を固めてきました。 多数の細胞外リガンドの細胞表面受容体として機能することにより、インテグリンαおよびβヘテロ二量体は、実質的にすべての細胞型の生理学的およ インテグリンへの過剰または抑制されたリガンド結合は、癌、炎症、および心血管疾患を含む多くの疾患に関与している。

血球上のインテグリンの最も初期の研究から、機能的受容体として機能する能力は厳密に制御されなければならないことが明らかになった。 血小板と白血球上のインテグリンは、急速に彼らは、彼らが高い親和性と結合活性を持つリガンドに係合することができ、活性化状態に最小限のリガンド結合活性を表示する静止状態から通過しなければなりません。 したがって、インテグリンの活性化を支配する分子とメカニズムは、研究の主要なテーマとなり、残っています。 多くの調節因子（活性化因子と阻害因子の両方）が記載されているが、2つの細胞内タンパク質、タリンとキンドリンは、インテグリンの活性化に不可欠な役割を果たすことが知られている。 タリンとキンドリンは、インテグリン-βサブユニットの短い細胞質尾部において、類似しているが重複していないモチーフに直接結合する。 この将来はkindlinsに焦点を当てています; これは、それらの構造と機能の我々の現在の理解の簡単な要約を提供し、キンドリンファミリーの研究が進行する可能性があるいくつかの将来の方向性

キンドリン

哺乳類には3つのキンドリンがあります。 Kindlin-1は主に外胚葉細胞に見られ、kindlin-2は広く分布し、心筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞に見られ、kindlin-3は主に造血細胞に制限されている。 しかし、いくつかの細胞型は>1kindlinを発現する。 それぞれのkindlinはFERMドメイン含有タンパク質であり、f1、F2、f3サブドメインを含むprotein4.1、ezrin、radixin、monesinに見られるモチーフにちなんで命名された。 Kindlinsでは、F1の前にN末端のF0サブドメインがあります(図)。これはFERMドメインタンパク質の中ではまれではありません。 キンドリンを他のFERMドメインタンパク質と区別することは、PHドメインによるF2のトランスセクションである。 PHドメインはしばしば脂質結合であり、kindlinsに結合する脂質は、インテグリン活性化において重要な局在化である膜にそれらを標的とするのに役立つ。 3つのkindlinファミリーメンバーは互いに類似している（kindlin-2とkindlin-3の間の53％のアミノ酸配列同一性）。 キンドリンのアミノ酸配列を比較する際には、可変領域は保存された領域の間に散在しており、おそらく、共通領域はキンドリン間の共有機能を仲介し、可変領域は個々のキンドリンに固有の機能を付与すると考えられている。1

過去

キンドリンがインテグリン調節に一体的に関与しているという証拠は、調査のいくつかの異なるラインから収束：（1）多数のin vitro研究では、キンドリン-リンクルキナーゼ）4; (3)ヒト疾患は、kindlin-1（キンドラー症候群）とkindlin-3（LADIII）の変異/欠陥に関連付けられており、影響を受けた個体におけるインテグリン活性化の赤字を反映しています5;(4)kindlin-1とkindlin-3の遺伝子が不活化されたマウスの表現型は、密接に人間の疾患を反映しています;(5)個々のkindlinの減少またはノックアウトは、インテグリン活性化の赤字と一致する組織特異的病理につながります。 一緒に、これらの観察は、インテグリンの活性化に依存する機能におけるkindlinの本質的な役割を確立します。

現在の

当初、インテグリンβサブユニットとタリンのヘッドドメインとの関与は、インテグリン活性化のために必要かつ十分であると考えられていた。 タリンの結合は、インテグリンの配座転移を支持し、曲がった配座からリガンドの関与に対してより寛容である拡張配座への転移を支持する。6しかし、各種類の欠損を有するマウスおよびヒトの表現型は、インテグリン活性化においてその重要性を確立する。 さらに、細胞内のインテグリン含有新生焦点癒着の形成におけるイベントの時間依存性配列を調べるには、キンドリンは、活性化プロセスを完了するた さらに最近の2つの観察は、活性化におけるkindlinsの役割にいくつかの明確さを提供しています。 まず、インテグリン活性化におけるkindlinsとタリンの役割は異なっています: タリンは一価リガンドの結合を増強することができたが、キンドリンはこれを達成することができなかった、タリンは親和性変調のために必要であったが、キンドリンは結合活性変調につながるインテグリンクラスタリングのために必要であった。8一部のLADIII患者のインテグリンは、血小板活性化や自然免疫などの生産的な細胞応答をサポートすることができないため、kindlinによって媒介されるインテグリン 第二に、遺伝子kindlin-2とtalinが遺伝子ノックアウト技術によって不活性化された細胞を使用して、どちらも十分ではなく、両方が最適なインテグリン活性化のために必要であると結論された。9

過去5年間で、kindlin生物学への新規な洞察が浮上している：彼らはインテグリン依存性応答を制御するだけでなく、彼らはまた、そのインテグリン結合に依存していないいくつかの細胞応答を支配しています。 区別はまだ特定の機能的応答を媒介するために、そのF3サブドメイン内のインテグリン結合Gln-Trp（QW）配列のkindlinベアリング変異の能力に依存します。 これらの応答は、アダプタータンパク質として機能するkindlinsの能力に依存します。 これまでに20以上のkindlinバインディングパートナーが特定されています。10それぞれの新しい結合パートナーが同定されると、kindlinsの機能のレパートリーが拡大する。

未来

私たちの現在の視点から、kindlinsに関する将来の進歩のいくつかの特定の領域を想像することができます。

キンドリンとその多分子複合体の高分解能構造

キンドリンの理解の大きな進歩は、インテグリン細胞質尾部との複合体における変異キンドリン-2の結晶構造によって提供された。 予想通り、F3サブドメイン内のQWは複合体に従事していました。 特に注目すべきは、kindlin-2二量体が検出され、インテグリン活性化に関与していた。11この興味深い発見は、完全な長さのkindlinで裏付けされる必要があります。 Kindlins自体の構造を超えて、他の結合パートナーとの複合体は、フィールドを大幅に進めるだろう。 Kindlinsと集まっている分子のクライオ電子顕微鏡は焦点付着の複合体の構成の高リゾリューションを提供します。

インテグリン活性化のダイナミクス

インテグリン活性化のアセンブリ中に発生するイベントの時間的なシーケンスは非常にあいまいです。 インテグリン間のインサイドアウトとアウトサイドインシグナリング中に結合パートナーの募集をトレースするアプローチが必要です。 高分解能顕微鏡は、彼らがインテグリン上の重複結合部位のために競合するように焦点複合体を形成するだけでなく、これらの分子の時限出口に分子の募集だけでなく、トレースする機会を提供しています。

キンドリンがインテグリン活性化をどのように媒介するか

インテグリン活性化におけるタリンの役割の一般的なモデルは、αとβの細胞質尾の解離/分離であり、12は膜貫通ヘリックスの並置の変化を引き起こし、最終的には細胞外領域の曲がった立体配座から拡張された立体配座への遷移を引き起こす。13このプロセスの間に、talinはまたfilamin、integrinの不活性化剤14と競うかもしれません;filaminの変位はintegrinの活発化を促進するかもしれません。 タリンは、インテグリンのこれらの立体配座の変化を誘導するために、そのインテグリン結合部位のマスク解除を受けなければならない。15キンドリンの役割はインテグリンをクラスター化することですが、これらは活性化プロセスにおけるこれらの分子の唯一の役割ですか？ これは、タリンはまた、クラスタリングプロセスに挿入するかどうか、kindlinはインテグリンの活性化を高めるインテグリンヘテロ二量体との立体配座の変 キンドリンはインテグリンに構成的に結合していると推定されるが、まだキンドリン活性を調節する活性化イベントは体系的に除外されていない。

簡単な要約で解説を終了するのが通例ですが、私たちが伝えようとしたように、kindlinsの物語はまだ開発中です。 より詳細な研究を必要としているkindlin生物学の多くの分野があります。 インテグリン活性化と新規インテグリン非依存関数におけるkindlinsの構造的基礎と動的関与は、さらなる重点を必要とする明らかな方向である。 予期しない相互作用は、細胞生物学におけるキンドリンの役割をさらに広げる可能性がある。

謝辞

これはkindlinsに関する非常に簡単な解説です。 私たちは、引用できる参考文献の長さと数が厳しく制限されており、貢献が十分に認められなかった同僚に心から謝罪しています。

脚注