阻害受容体Edit
阻害受容体は、標的自己細胞上の自己MHCクラスI分子を認識し、nk細胞の細胞溶解機能を停止するシグナリング経路の活性化を引き起こす。 自己ＭＨＣクラスｉ分子は、通常の状況下で常に発現される。 Missing-self仮説によると、阻害性KIR受容体は、ウイルス感染または形質転換された自己細胞におけるMHCクラスI分子のダウンレギュレーションを認識し、これらの受容体が阻害シグナルの送信を停止し、これらの不健康な細胞の溶解につながる。 ナチュラルキラー細胞はウイルス感染した宿主細胞および腫瘍細胞を標的とするため、阻害性KIR受容体は自己寛容を促進する上で重要である。
KIR阻害受容体は、その細胞質ドメインにおける免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ITIM）を介してシグナルを伝達する。 阻害性KIR受容体がリガンドに結合すると、それらのITIMsはチロシンリン酸化され、SHP-1を含むタンパク質チロシンホスファターゼが募集される。 阻害は、おそらくこれらのホスファターゼによる経路の干渉を介して、活性化シグナル伝達経路の初期に起こる。
活性化受容体Edit
活性化受容体は、誘導自己抗原（感染した自己細胞のマーカーであり、MICA、MICB、およびULBPを含む、すべてがMHCクラス1分子に関連する）、改変自己抗原（外来ペプチッドを含むMHCクラスI抗原）、および/または非自己（病原体コード分子）を含む宿主細胞異常を示すリガンドを認識する。 これらの分子への活性化KIR受容体の結合は、nk細胞がウイルス感染または形質転換された細胞を溶解させるシグナル伝達経路の活性化を引き起こす。
活性化受容体は、阻害受容体に特徴的な免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ITIM）を持たず、その代わりに、負に荷電した残基を含むアダプター分子であるdap12と免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）との結合を助ける正に荷電したリジンまたはアルギニン残基を膜貫通ドメイン（KIR2L4を除く）に含む。 ＫＩＲ受容体の活性化には、ＫＩＲ２ＤＳ、ＫＩＲ２ＤＬ、およびＫＩＲ３ＤＳが含まれる。
阻害性受容体に比べて活性化受容体についてはあまり知られていません。 ヒト集団のかなりの割合は、KIRグループAハプロタイプのヘテロ接合である個人では、細胞表面に発現されていないKIR2DS4と2DL4の切り捨てられた変異体の結果として、NK細胞の表面にkir受容体を活性化することを欠いている。 これは、おそらくこの表現型を持つ個人で発現されているMHCクラスI分子に結合するNK細胞表面受容体を活性化する他のファミリーがあるため、kir受容体を活性化することの欠如は信じられないほど有害ではないことを示唆している。 しかし、KIR受容体を活性化する機能についてはほとんど知られていないため、KIR受容体を活性化する重要な機能がある可能性があります。
活性化受容体は阻害受容体よりもリガンドに対する親和性が低い。 この親和性の違いの目的は不明であるが、標的細胞の細胞溶解は、標的細胞上の刺激MHCクラスI分子の発現が高い条件下で優先的に起こる可能性があり、ウイルス感染中に起こる可能性がある。 この違いは、Kirに対するマウスのホモログであるLy49にも存在し、自己寛容に向かってバランスを調整します。
ExpressionEdit
活性化および阻害KIR受容体は、斑状の多彩な組み合わせでNK細胞上に発現され、別個のNK細胞につながる。 Ｎｋ細胞の表面上に発現されるＩｇｓｆおよびＣＴＬＲスーパーファミリー阻害性受容体は、それぞれ、ｎｋ細胞のサブセット上で発現され、阻害性ＮＫ細胞受容体の全てのクラスが、各ＮＫ細胞上で発現されるわけではないが、いくつかの重複があるような方法で発現される。 これは、nk細胞がウイルス感染し、形質転換された自己細胞を認識する特異性を増加させる、NK細胞のユニークなレパートリーを作成します。 KIR受容体の発現は、主に遺伝的要因によって決定されるが、最近の研究では、エピジェネティックなメカニズムもKIR受容体の発現に役割を果たすこ 同じクラスｉ ｍｈｃ分子を認識する活性化および阻害性ＫＩＲ受容体は、ほとんど同じＮＫ細胞によって発現されない。 この発現パターンは、阻害性Ｍ Ｈ Ｃ分子を欠くが、活性化Ｍ Ｈ Ｃ分子を発現する標的細胞が細胞溶解に対して極めて感受性であるという点で有益である。
nk細胞に対する阻害性および活性化性受容体の初期発現は確率的であるように見えるが、NK受容体発現の最終的なレパートリーを決定する宿主によって発現されるMHCクラスI対立遺伝子に基づく教育プロセスがある。 この教育のプロセスはよく理解されていません。 異なる受容体遺伝子は、主に他の受容体遺伝子とは独立して発現され、これは受容体の初期発現が確率的であるという考えを立証する。 しかし、受容体は互いに完全に独立して発現されるわけではなく、受容体発現に関連するランダム性の量を減少させる教育プロセスがあるという考えを支持している。 さらに、一旦ＮＫ受容体遺伝子が細胞内で活性化されると、その発現は多くの細胞世代にわたって維持される。 NK細胞のいくつかの割合は発達的に未熟であり、したがって阻害受容体を欠いており、それらを標的細胞にhyporesponsive作ることが表示されます。 ヒト胎児肝臓では、ＫＩＲおよびＣＤ４ ９受容体は既にｎｋ細胞によって発現されており、少なくともいくつかのＫＩＲ受容体が胎児ＮＫ細胞に存在することを示 NK受容体発現の誘導は完全には理解されていないが、ある研究では、サイトカインでin vitroで培養したヒト前駆細胞がNK細胞に発達し、これらの細胞の多くはCTLR受容体であるCD94/NKG2A受容体を発現していることが分かった。 さらに、これらの細胞にはＫＩＲ受容体発現がほとんどまたは全くなかったので、ＫＩＲ誘導には追加のシグナルが明らかに必要である。
効果的な防御と自己寛容のバランスは、NK細胞の機能にとって重要である。 NK細胞の自己寛容は、上記の受容体発現の教育過程によって調節されると考えられているが、正確なメカニズムは知られていない。 “少なくとも一つの”仮説は、まだ完全に実証されていないが、自己寛容が教育プロセスにおいて規制される方法を説明しようとする魅力的な仮説である。 この仮説は、少なくとも一つの阻害受容体（IgSFまたはCTLRスーパーファミリーのいずれか）が自己寛容を確保するすべてのNK細胞上に存在するようにNK細胞レパ 効果的な防御には、受容体発現の反対のパターンが必要です。 NK細胞による多くのMHC特異的受容体の共発現は、受容体を共発現するnk細胞と比較して、一つのMHC分子をダウンレギュレートまたは失ったウイルス感染または形質転換細胞を攻撃することができないため、nk細胞による多くのMHC特異的受容体の共発現は、好ましくない。 したがって、共発現の最小化は、応答の感度を最大化することによって効果的な防御を取り付けるために重要である。
