6.1。 SGLT2阻害剤
SGLT2は、sglt1またはGLUT2と比較して、腎臓の近位尿細管に非常に特異的である（いくつかの著者は、sglt1またはGLUT2にのみ見られると考えている）ため、より特異的な腎薬理学的介入のための好ましい標的である。 このように、SGLT2の活性を妨害するという考えは、多くの注目を集めている。
SGLT2トランスポーターの阻害は、糖尿症の閾値を低下させることによって再吸収システムを”リセット”し、高血糖を矯正する。 血ブドウ糖のレベルの減少はインシュリンシグナリング、GLUT4およびグリコーゲンのシンターゼの活動を高めることによって筋肉のインシュリン
SGLT2阻害剤の歴史は、1835年にフロリジンがリンゴの木の根の樹皮から発見されたことに始まります。 多くの年後、非特異的なSGLT1およびSGLT2であることを見つけられ、glucosuriaを高め、血ブドウ糖のレベルを減らし、t2DMのpancreatectomized動物モデルのインシュリンの感受性 それにもかかわらず、それは多数の副作用による糖尿病のための処置になることができませんでした。 非選択的であり、腸のブラシのボーダー、それはでSLGT1を禁じることにより食餌療法のブドウ糖の吸収に関する深刻な問題を引き起こすことができます。 SGLT1の阻害は、グルコース–ガラクトース吸収不良を引き起こし、sglt1欠乏症で自然に起こるイベントである下痢を引き起こす可能性があります。 さらに、腸で、phlorizinは不完全に吸収され、phloretin、複数のティッシュのブドウ糖の通風管の妨害の原因となるglut1を妨げる物質に急速に加水分解されます。 その後、これらの欠点のいくつかを克服するために、SGLT2の特異性の高い阻害剤が開発されている。
Ellsworthらは、dapagliflozinとcanagliflozinを含むC-アリール配糖体のグループを発見しました。 それらは消化管のβグルコシダーゼの酵素によって作り出される低下に対して抵抗力があります。 さらに、dapagliflozinにほぼ40-50%によって腎臓のブドウ糖の再吸収を妨げるSGLT1と比較されるSGLT2のための非常に高い感受性があります。 この治療法を使用すると、1日あたり80-85gのグルコースまで排泄することができます。 T2DMの主題のdapagliflozinとの処置を、単独療法としてまたはmetforminまたはインシュリンと関連付けて評価する臨床試験はブドウ糖およびHba1Cのレベルの減少 DapagliflozinのPharmacokineticsそして生物学的利用能は高脂肪の食事によって影響されないし、T2DMの処置で使用される複数の他の薬剤との相互作用に関するレポートがあ
カナグリフロジンを分析するヒト試験は、ダパグリフロジンよりも限定されています。 両方の薬物が同様の治療特性を有することが示されている。 カナグリフロジンは、約60mg/dl（3.33ミリモル/l）に平均腎グルコース閾値の重要な、用量依存的な減少を誘導することができます。
セルグリフロジン、レモグリフロジン、イプラグリフォジン、エンパグリフロジンなど、他にも多数のSGLT2阻害剤がある。 そのうちのいくつかは、ipraglifozinおよびempagliflozinのような、第III相試験でテストされ、他の混合物が可能な副作用（sergliflozin）またはβグルコシダーゼの酵素（sergliflozinおよびremogliflozin）による加水分解
すでに述べたように、FRGと診断された患者は、しばしば一日あたりほぼ120gの高い尿中グルコース排excretionを与えた。 SGLT2阻害剤による治療は、最大用量が使用されている場合でも、糖尿症の同じレベルを達成することができない理由は不明のままです。 さらに、SGLT2ヌルマウスは、濾過されたグルコースの三分の一まで再吸収することができるが、ダパグリフロジンを最高用量で50％再吸収する被験者。 さらに、非選択的阻害剤フロリジンは完全に再吸収をブロックする。 一つの可能な説明は、SGLT1は、それが以前に想像されていたよりも腎臓において大きな役割を持っていることがあります。 SGLT2阻害よりもグルコース再吸収の遮断の高度を達成するためにSGLT2をノックアウトするアンチセンスヌクレオチド技術を含むいくつかの理論が 中等度または重度の腎障害を有するT2DMを有するヒト被験者の予備データは、SGLT2阻害が保存された腎機能を有する被験者よりも比例して少ない糖 これらの知見は、T2DMと被験者における低GFRがネフロン損失の予想される結果を表す管状吸収能力の同等の損失を伴っていることを確認します。
グルコース再吸収をブロックすることにより、T2DMの高血糖を低下させるアプローチは、多くの魅力を持っています。 そのうちの1つは、膵β細胞機能に依存しないSGLT2阻害剤の活性によって表され、経時的に悪化する。 これは、この作用機序を示す唯一のクラスの薬物である。 インシュリンのsecretagoguesおよびインシュリンの増感剤のような他の薬剤（thiazolidinedionesおよびmetformin）はインシュリンの分泌に依存します。 それらの作用のインスリン非依存性は、低血糖のリスクが非常に低いことを示している。
結果として、肝臓はグルコース放出を増加させることによって誘発された糖尿症に反応することができる。 肝臓グルコース排泄の増加のメカニズムはよく理解されていない。 血しょうグルコースの相対的な小さい減少はまた大きいglycosuriaの後のインシュリンの集中内生ブドウ糖解放を刺激するかもしれません。 他の追加のメカニズムは除外されません。 さらに、ブドウ糖の出力は通常SGLT2抑制剤と扱われるT2DMの患者の正常なブドウ糖の価値を達成し、維持するには十分に減りません。 大規模な糖尿症へのグルコース代謝の適応は、さらなる調査が必要である。
浸透性利尿は糖尿症を伴う。 それは通常激しいSGLT2阻止の尿の出力の増加を検出されます;sglt2抑制剤の慢性の管理は1日あたりの200-600mlの余分な尿の容積と一緒に伴われますが。 結果として、ヘマトクリットの増加が注目されるが、それらは中等度であり、頻脈および起立性低血圧のような容積枯渇の臨床徴候はめったに見られな
SGLT2阻害剤は、グルコースおよびナトリウム再吸収遮断を決定し、ナトリウム利尿も起こる。 血清ナトリウム濃度の変化は、ネフロンレベルでは、近位セグメントにおけるナトリウム再吸収の減少が傍糸球体装置へのナトリウム送達の増加を決定し、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の阻害が起こるため、慢性SGLT2阻害では頻繁ではない。 高塩食餌を与えた実験糖尿病ラットでは、SGLT2阻害は血圧上昇を防ぐことができた。 この効果はRAASの活発化によって容積の枯渇が余分なdiuresisの結果として現れれば打ち消されるかもしれません。 T2DM患者におけるSGLT2阻害はまた、血圧レベルの低下を決定する（2-5mmHgによる）。 考えられる説明は、増強されたナトリウム利尿およびＲＡＡＳ不活性化であり得る。 T2DMの個人のほとんどがまた高血圧を示すので、この効果は臨床練習の大きい重要性をもちます。
ダパグリフロジンのいくつかの第III相臨床試験では、血清尿酸濃度の低下が報告されています。 ナトリウムおよび尿酸塩は複数の生理学的な状況で、そしてまたdiureticsおよび抗高血圧薬のような複数の薬剤に応じて一緒に扱われます。 いくつかのナトリウム依存性リン酸トランスポーターはまた、尿中に尿酸塩を排泄することができます。 したがって、SGLT2阻害剤によって決定された尿酸塩の排泄は、このメカニズムによって説明される。 GLUT9は別の説明を表すかもしれません。 GLUT9は尿酸のためのブドウ糖を交換するantiporterを表します;彼の二つのアイソフォームは尿酸と交換にtubuleの内腔からのブドウ糖を再吸収するために一緒に
SGLT2阻害のもう一つの重要な効果は体重減少である。 T2DM患者の臨床試験では、体重の2.5–4.0％の減少が報告されている。 最初は、この体重減少は主に体液の枯渇によるものですが、その後すぐに脂肪組織の皮下および内臓のデポが失われるように見えます。 この効果は、尿を介した重要なカロリーの損失によって引き起こされます。 それにもかかわらず、体重減少は数ヶ月の治療後も一定のままである。
臨床的には、SGLT2阻害剤の最も頻繁で望ましくない効果は、尿生殖器感染の発生率が高いことによって表される。 これらの伝染はSGLT2抑制剤を取っている人のより女性で頻繁に観察され、敏感な主題に起こりがちでした;これらは尿路感染症のpostmenopausal女性、歴史または悪 興味深いことに、metforminに加えてdapagliflozinとの調査はインシュリンに加えてdapagliflozinを受け取っている主題で相違は重要だったが、偽薬および処置のグループの個人間の尿生殖器の伝染の発生の重要な相違を報告しました。 これは、進行したT2DM患者（免疫機能に欠陥がある可能性がある場合）におけるこの有害作用のリスクの増加を説明する可能性がある。
尿生殖器感染症の発生率は、治療への適応がインストールされているか、時間の経過とともに感受性の高い個体の排除が現れると、長期治療では時間 さらに重要なことに、報告された患者の曝露は現在、この有害事象を排除するにはあまりにも限られているが、下部尿路よりも重度になる傾向がある上部尿路の感染症は頻繁ではない。
別の報告された事象は、PTHレベルの非常に小さいが一貫した増加であった(<2.0ng/l)血漿リン酸濃度の増加とともに。 PTHの増加は軽度の二次性副甲状腺機能亢進症を示す可能性があるが、これまでの利用可能な研究では、SGLT2阻害剤が骨代謝に及ぼす長期的な影響に関
dapagliflozinによる治療を受けているt2DMの被験者において、膀胱癌および乳癌のいくつかの症例に関する報告がありました。 乳癌または膀胱癌の関連するリスクの増加を評価するためには、多数の異なるSGLT2阻害剤を有する患者を用いた試験が必要である。
理論上の安全性および忍容性の懸念には、腎機能の障害も含まれる。 今まで、SLGT2阻害剤が腎機能の低下を決定または原因とすることを示すデータはないが、これらの薬物を調査するいくつかの臨床研究は比較的短い期間（6-12ヶ月）を有する。 さらに、いくつかの著者は、SGLT2阻害剤が糖尿病性腎症の予防に重要な役割を果たす可能性があると推測している。 最初に、改善されたglycaemic制御は糖尿病性のnephropathyおよび他の糖尿病性の複雑化の危険を減らします。 第二に、傍糸球体装置中のナトリウムの量を増加させることにより、SGLT2阻害剤の使用は、グルコースとは無関係に減少し、腎臓に対する保護効果を決定
T2DMでは、近位尿細管に吸収されるグルコースおよびナトリウムの量が多いため、傍糸球体装置に送達されるナトリウムの量が減少する。 したがって、糸球体管状フィードバック反射が活性化され、これは高い腎血漿流、糸球体内圧の上昇およびGFRの上昇をもたらす。 これらのプロセスはすべて、傍糸球体装置への正常な塩送達を誘導することができるが、これは糸球体内圧力の増加をもたらす可能性がある。 腎臓の血行力学のすべてのこれらの変化は腎臓の肥大をもたらし、最終的に結果は糖尿病性腎症によって表されます。 SGLT2阻害剤は、糸球体管状フィードバック反射を阻害し、したがって、遠位ネフロンへのナトリウム送達を増加させることにより、糖尿病性腎症を予防 それにもかかわらず、この療法は推定GFR（eGFR）<45mL/分/1.73m2の患者には禁忌であり、45-60mL/分/1.73m2のeGFRsでより低い用量で使用しなければならない。 新しい臨床試験は、SGLT2阻害剤の有効性と安全性を評価することが期待されています。
2型糖尿病の病因は、多くの組織に多数の欠陥を併せ持つ。 したがって、すべての代謝障害を補うことができる単一の抗糖尿病薬はなく、糖尿病の良好な治療には複数の薬物を組み合わせて使用する必要があ ユニークな薬物動態および特別な作用機序を有するSGLT2阻害剤は、単独療法としてだけでなく、現在入手可能な抗糖尿病薬と組み合わせて使用するこ
