DNAマイクロアレイは、光線性ケラトアカントーマと皮膚扁平上皮癌が独特の分子シグネチャを持つ別個の実体であることを示した(図2)。 我々の研究は、ケラトアカントーマは、分子レベルでの分離のための強力な基礎を敷設、扁平上皮癌および正常な皮膚と比較されたときに差動発現遺伝子と富化された分子経路を同定しました。 我々のデータは、角化腫と扁平上皮癌の間に1449の差動発現遺伝子を示した（>5FC：P<0.01）。 多数の遺伝子が特異的に発現していることから，角化腫は明瞭な病変であるだけでなく，へん平上皮癌とは分子的にも著しく異なることが示唆された。 密接に関連する前駆体病変の我々の以前のマイクロアレイ研究、化学線角化症8は、差別的に扁平上皮癌（>2FC：P<0.05）から発現された唯一の九つの遺伝子を示 扁平上皮癌から分子的に区別されている追加のエンティティは、正常skin8と偽上皮腫性過形成を含む：9 382と703差動遺伝子、それぞれ（>2FC：P<0.05）私たちの前
他の研究でも同様に、角化腫と扁平上皮癌は分子的に異なることが示されている。 ヘテロ接合性の喪失を利用した最も初期の分子研究の一つは、角化腫とへん平上皮癌の間に複数の違いを示した。これらの結果は、ヘテロ接合性の損失が染色体アーム3p、9p、9q、13q、17p、および17qで共通していた扁平上皮癌とは対照的であった。11、12より最近のアレイCGH研究は、異常なクローンの数とそれらの間の再発異常の分布において、角化腫と扁平上皮癌の間に有意な差を示した。13、14Liら14は、症例の約三分の一で染色体17、19、20、およびX上の角化黄色腫における再発異常を示した。 へん平上皮癌の再発異常は、染色体上のへん平上皮癌の40％で発見された7, 8, 10, 13, 17, 17pおよび17qの特定の領域での損失は、サンプルの50％で繰り返されます。 また，最近研究された魚は，ｅｇｆｒおよびＭＹＣ遺伝子コピー数の異常が角化角腫よりもへん平上皮癌においてより一般的であることを示した。15
角化腫が反応性/過形成性または腫瘍性病変であるかどうかについて多くの議論がありました。 角化腫の病因への洞察を得るために、我々は正常な皮膚と角化腫を比較する際に変更された分子生物学的機能と標準的な経路に焦点を当て、結果は角化腫が腫ようであることを示唆している。 がんの分子メカニズムとインテグリンシグナル伝達は、腫瘍形成に関与することがよく知られている。8我々は以前にインテグリンシグナル伝達経路と扁平上皮癌の発癌におけるその意図された役割を検討してきました。8ケラトアカントーマにおいて規制解除された五つの最も重要な分子生物学的経路のうち、四つは腫瘍形成に関連しており、細胞の発達、細胞の成長と分化、細胞周期、および細胞の動きが含まれる。 腫よう性病変としての角化腫のさらなる支持において，以前に議論した分子研究は，腫よう性病変で予想されるヘテロ接合性の喪失およびＣＧＨによるコピー数の異常を含む分子異常を示した。11、12、13、14これらの分子所見は、反応性または過形成過程では珍しいことであろう。
角質腫を正常な皮膚と比較する際に最も上方制御された遺伝子のいくつかは新生物に関与しており、MALAT-1、S100A8、およびEHF（FCs=216.93、156.65、および69.28）が含 MALAT-1は、おそらくカスパーゼ-3、-8、Bax、Bcl-2、およびBcl-xL.16の変調を介して腫瘍の移動と成長を誘導すると考えられている長い非コードRNAであり、その過剰発現は、結腸直腸、非小細胞肺、前立腺、膵臓、および子宮頸癌における転移および予後不良と有意に関連していることが示されている。16、17、18EHFは、開発、分化、増殖、アポトーシス、移動、組織リモデリング、浸潤、および血管新生を含む様々な細胞機能に関与することが示されている転写因子のETSファＥｔｓ遺伝子の他の標的との融合は、ユーイング肉腫、慢性骨髄単球性白血病、および前立腺癌において記載されている。Ｅｈｆは、前立腺癌、漿液性卵巣癌、および乳癌において差動的に調節されることが示されている。19、20、21S100A8はまた、正常な皮膚に偽上皮腫性過形成と扁平上皮癌に扁平上皮癌を比較する我々の研究でupregulatedされたカルシウム結合タンパク質です。8、9これは、様々な細胞プロセスの調節に関与しており、腫瘍形成におけるその役割は、以前に議論されました。9
多くの人は、角化腫は良性の退行性新生物であると考えています。 これらの病変は卵胞由来であり、毛包の退行期退縮に類似したアポトーシスを受ける可能性があると仮定されている。1,2,5,6,7我々のデータは、分子生物学的細胞死/アポトーシス経路と正常な皮膚に角化腫を比較する際に標準的なクラスリン媒介エンドサイトーシスシグナリング経路の顕著なアップレギュレーションを示すことによって、この仮説をサポートしています（表3）。 最もアップレギュレートされた差動発現遺伝子（CALM1、TP63、YWHAZ、CALR、MMP1、S100A8、およびARHGEF12）のいくつかは、細胞死/アポトーシスに関与していると主張されている。 これらの経路のアップレギュレーションは、角質腫の良性の行動を説明することができます。
いくつかの免疫組織化学的研究では、アポトーシスが角化角腫の退行に役割を果たすことも示されている。 一つの研究は、ケラトアカントーマがアポトーシスの開始（細胞溶解受容体P2X7）と（TUNEL）の完了期に関連付けられているマーカーを発現していることを示すこ22他の人は、ケラトアカントーマが強くアポトーシスの実行のために不可欠であると考えられているタンパク質baxとbakを発現することを示しています。23別の研究では、角化腫を調べた角化腫退縮におけるアポトーシスの可能な役割と一致する抗アポトーシスタンパク質Bcl-xLの発現が低いことを示した。24BCL-2は、アポトーシスを受けてから細胞を保護することに関与する原発癌遺伝子であり、退行性角化腫における発現の減少が示されている。23,25
我々は、クラスリンを介したエンドサイトーシスシグナル伝達経路の顕著な濃縮が原因granzymeを介したアポトーシスの可能性があることを仮定します。 細胞傷害性T細胞およびナチュラルキラー細胞は、パーフォリンおよびグランザイムの溶解エフェクター蛋白質を利用して標的細胞を排除する。 細胞傷害性Ｔ細胞は、角化腫の退行に重要な役割を果たすことが示されている。26Thiery et al.図27は、細胞傷害性T細胞によって放出されたパーフォリンが、それらの放出後の標的細胞によるパーフォリンおよびグランザイムの内在化を容易にす これは、標的細胞のアポトーシスを開始する重要な最初のステップであり、クラスリンを介したエンドサイトーシスシグナル伝達のアップレギュレーションを説明することができます。
グランザイムを介したアポトーシスモデルはまた、カルシウム結合タンパク質CALM1（FC=73.16）の顕著なアップレギュレーションを説明することができます。 CALM1は、EF-handカルシウム結合タンパク質ファミリーのメンバーであるカルモジュリンをコードしている。 これは、ホスホリラーゼキナーゼの四つのサブユニットの一つであるカルシウム結合タンパク質をコードしています。 Granzyme仲介されたapoptosisのモデルでは、perforinの行為は一時的に細胞にCa2を可能にするターゲット細胞の形質細胞の膜で気孔を作成します。 Ca2の流入は、損傷した膜を再シールするためにリソソームとエンドソームが原形質膜に融合し、負傷した膜修復応答につながります。 この応答は壊死から標的細胞を保護し、それらがgranzyme仲介されたapoptosisのより遅い、ATP依存したプロセスを経るようにします。27カルモジュリンは、この応答において役割を有することができるカルシウム結合タンパク質である。 カルモジュリン関連Fasを介したアポトーシスと組み合わせて増加した細胞内カルシウムは、ヒトB細胞株FMO、ジャーカット細胞、破骨細胞、および胆管癌細胞28
腫瘍形成におけるS100A8の役割は以前に議論されている。 しかし、S100A8とS100A9との複合体を介しても、マウスリンパ腫およびヒト白血病細胞株、子宮頸癌細胞株、および結腸癌細胞株における腫瘍アポトーシス29、30、31S100A8/A9複合体は、標的細胞からの亜鉛排除を介して、および標的細胞の表面受容体への結合を介して、腫瘍細胞の増殖および侵襲性に対31
私たちは、角化腫は扁平上皮癌とは別の別個の実体であると考えています。 我々と他の人は、角化膿腫と扁平上皮癌がユニークな分子シグネチャを持っていることを示しています。11、12、13、14さらに、角化腫および扁平上皮癌が明確な臨床病理学的特徴を有するという証拠が優勢である。1,2,5,6,7ケラトアカントーマを正常な皮膚から分離する差別的に発現された遺伝子および濃縮された分子生物学的経路は、ケラトアカントーマが細胞死/アポトーシス経路におけるアップレギュレーションのために退行する可能性のある新生物であることを示唆している。 さらに，化学線性角化腫は保存的に治療すべきであり，この良性退行性へん平上皮腫に対する広範な切除，放射線療法，頚部郭清などの根治的治療を防ぐのに役立つことを期待している。
