不斉合成における動的速度論的分解能

野依の不斉水素化edit

DKRのより古典的な応用の一つは野依の不斉水素化である。 二つのカルボニル基の間に酸性中心が存在すると，塩基性条件下でキラル中心で容易にエピマー化することができる。 四つの可能な立体異性体のいずれかを選択するために、BINAP-Ru触媒を使用して、リン配位子の立体バルクを介して反応の結果を制御する。 初期の変換のいくつかを以下に示します。

（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ触媒を用いたジカルボニル系の不斉水素化。 エピマー化は2当量によって得られる。 LDAの。

立体化学的結果をさらに理解するためには、遷移状態の幾何学を見なければならない。

ジカルボニル系の遷移状態。 （Ｐ−Ｐ＝（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｈ、Ｈ２、または溶媒）)

カルボニル酸素原子へのルテニウムの配位と結合したＢＩＮＡＰ配位子の立体バルクは，一方の面への水素挿入に対して高い選択性をもたらす。 この得られた（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）の立体化学は収率９ ４.５％で得られるが、他の３つの立体異性体は収率０.５〜３％の範囲で得られる。 1990年の野依の業績は、DKRのさらなる有用な応用への道を開いた。

不斉共役還元edit

約十年後、JurkauskasとBuchwaldはまた、共役系の水素化に向けて動的速度論的分解能を利用しました。 環状エノンへの1,4の付加は多くの反応スキームで非常に一般的であるが、容易にエピマー化可能な中心の存在下での非対称還元は、一つの中心のみを修正しようとすると複雑さを増す。 しかし、銅触媒反応を使用することにより、Buchwaldは大きなエナンチオマー過剰（ee）の1,4還元を得ることができた。 高いエピマー化速度を達成するために，ｔ-ブトキシドナトリウムのような強いかさばる塩基を用いて迅速な平衡を保証した。

1,4共役還元の動的速度論的分解能。 律速段階は、二重結合との銅錯体相互作用および水素の移動である。

1,4 環状エノンへの共役還元。

銅は、水素を添加したときに酸素と複合する能力のために、この反応において優れた金属であることが証明された。 柔らかい金属であるため、銅は1,4の添加よりも1,2の添加を大きく好み、アルケンはより柔らかく分極性の求電子剤である。 ここでも、BINAPはその立体選択性のために選択されたリガンドとなり、左カラムの出発物質の遷移状態エネルギーを低下させた。 さらに、ＰＭＨＳは、比較的反応性の低いシランとして使用された。 これにより，テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）による脱保護前のｅｅの損失を防止した。

不斉アルドール反応編集

水素化反応に加えて、DKRを用いて他の結合が形成され、非常に成功している。 アルドール反応は、主に炭素-炭素結合を形成する固有の課題のために広く研究されている。 今回、Wardたちは、プロリン触媒によるアルドール反応を動的速度論的分解能と並行して用いて、高いエナンチオ選択的反応を得ることができた。

立体選択的プロリン触媒アルドール反応。

この反応では、プロリンは非常に求核性であるエナミン中間体の生成を介して反応を触媒する。 触媒上の酸基は、アルデヒド酸素と配位することによって炭素-炭素結合形成を促進するのに役立つ。 これにより、立体選択性と収率が大幅に向上します。 Wardと彼の同僚はまた、DMSO溶媒に微量の水を加えることによって、プロリンから新たに形成されたアルコールへのプロトン移動を助けることによって、反応の収率を大幅に増加させることを発見した。

遷移状態のフェルキンモデル。 立体化学は、水素結合の向き付けとかさばる硫黄環間の距離の増加によって決定される。

この製品の選択性は、Felkinモデルによって最もよく説明できます。 環状(E)-エナミンは、アルデヒドが入ってくる求核剤に対して反関係を採用し、アルデヒドとその隣接する環系との間の1,2syn関係を採用する好ましい遷移状態を受けることができる。 遷移状態は上に示されています。

酵素-金属反応edit

最近では、多くの研究グループがdkr合成経路に酵素を採用しようとしています。 基質に対する一般的に高い特異性のために、酵素はラセミ混合物中の一つの立体異性体のみに結合するための重要な触媒であることが証明される。 2007年にベックヴァルは、アセテートをアリルアルコールに変換する酵素-金属結合反応を発見し、立体特異性に優れていた。

立体選択的な方法での酢酸塩の酵素-金属結合加水分解。 カンジダ-リパーゼB(CANDIDA antarctica lipase B,CALB)は、酢酸(R)を選択するために使用される触媒酵素である。

この反応では、Pd(0)複合体は、完全なラセミ化を確実にするのに十分な速さの速度で酢酸中心のキラリティを相互変換するために使用されます。 これが達成されるとき、ＣＡＬＢ酵素は、（Ｓ）基質に対する結合親和性が低いために、（Ｒ）基質を選択的に加水分解する。 これは98%eeの（R）allylicアルコールをほとんど専ら与えます。

この化学を拡張するために、BäckvallはDKR反応の立体化学的結果を利用して、高いエナンチオ選択性を有する第二のエネルギー的に良好な反応を起こすワンポット、二反応系を設計した。

タンデムDKR-分子内ディールス-アルダー反応。 ルテニウム二量体は、Pd(0)触媒のようにアリル位置でのラセミ化を容易にする。

今回は、前の例とほぼ同じ方法でアリルアルコールをラセミ化するためにルテニウム錯体を使用します。 ＣＡＬＢの添加は、（Ｒ）異性体とエステル試薬との間の反応を触媒して、ジエンおよびジエノフィルとの生成物を形成する。 次いで、この中間体は、９ ７％ｅ ｅでまともな収率を達成するために、タンデムＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を受けることができる。

天然物合成編集

動的速度論的分解能は、様々な天然物の全合成にも適用されている。 2007年のBäckvallの発見の後、彼は天然産物(R)-ブフラロールを合成するために別の酵素-金属結合反応を用いた。

(R)-ブフラロールの縮合反応スキームは、合成経路における重要なDKRステップを示す。

文献が指摘している重要なステップは、リパーゼとルテニウム触媒によってクロロヒドリンを（S）-酢酸に変換するためにDKRを利用する。

Ru触媒を用いたアセチル化反応を用いてアルコールをラセミ化し、続いて（S）異性体をリパーゼPS-C”Amano”IIに選択的に結合させる。.

リパーゼPS-C”Amano”IIは、1-フェニル-2-クロロエタノールモチーフに対して特にエナンチオ選択的であることが文献で報告されている。 この酵素は、ルテニウム触媒と共に、アセチル化反応のための（S）異性体への選択的結合を伴うクロロヒドリンの迅速なラセミ化を可能にする。 ここでは、アシル供与体として酢酸イソプロペニルが用いられる。 この生成物は、優れた収率（96％）およびほぼ完全なエナンチオマー過剰率（>99％）で達成される。