小児科のフロンティア

疫学

川崎病（KD）の疫学的および臨床的特徴は、感染病因を強く支持している。 発熱，発疹，粘膜変化，結膜紅斑，頚部リンパ節腫脹などのｋｄの臨床像はいずれも感染症と一致し，必要に応じて多くの一般的な（主にウイルス性の）感染がｋｄの鑑別診断に含まれる。

川崎病（KD）は世界的な病気であり、発生率は主に各国の人口の人種構成を反映しています。 KDの発生率が最も高いのは日本であり、これは308.0年に報告された100,000人の5歳未満の子供あたりの年率で着実に増加しています2014(1)。 日本では65人に一人が5歳までにKDを発症する。 2番目に高い報告率は、2014年に韓国で10万人当たり<5歳で199.7人、2010年に台湾で82.8人、5歳で10万人当たり<5歳で3番目に高い報告率でした(3)。 主に非アジアの人口を持つ国では、通常の年率は100,000<5歳あたり10-20です（4）。

日本では2015年に15,979件以上のKD症例が報告されており、1979年、1982年、1985-86年に発生した全国的な流行とは異なり、局所的なクラスターが一般的に発生している（1、5）。 これらの流行では、ある県から隣接する県への波のような広がりが見られ、日本などでのはしかのような特定のウイルス性疾患の広がりと非常によく似たパターンであり、KDの感染病因を強く支持している。 ハワイでは、その複雑な多人種と多民族の人口で、全体的な年間KD発生率は約50.4/100,000<5y/oであり、ハワイの日本人民族の子供の割合は約210.5、白人約13.7であり、ハワイ先住民、中国人、フィリピン人および他のアジアの祖先の子供の中間率である(6)。 民族特有の割合の非常に顕著な違いは、感受性の非常に強い遺伝的基礎を示している。

男性：女性のKD患者の比率は約1.5:事実上すべての国で1（1、4）、およびKDの重度の心臓合併症は、さらに有意に男性でoverrepresentedされています。 男性優位性の基礎は不明であるが、多くの感染症で観察されるものと類似している。

川崎病（KD）は顕著な年齢分布を有しており、小児ではほぼ100％、小児では80％、5歳では50％、2歳では50％である。 最近の日本の調査では、症例の0.7％が10歳以上であった（1）。 KDの年齢発生率曲線は、危険因子を解明するのに役立つ可能性があり、遍在する高度に伝達可能な感染因子と互換性があり、例えば呼吸合胞体ウイルス（RSV）で見られるものと類似している。 KDのピーク年齢は生後約10-11ヶ月であり、最初の6ヶ月では比較的発生率が低く、多くの古典的な感染症に見られる経胎盤免疫の可能性と、小児期を通じてKD剤に対する免疫の程度が徐々に増加することを示唆している。

Kdの季節性は、日本では冬のピーク、米国および他の多くの温帯地域では冬-春が優勢であり、ウイルス（おそらく呼吸器ウイルス）病因を強く示唆している（4、7）。 いくつかの報告では、夏と冬のピーク（北京と上海）、または春のピーク（四川と香港）が示唆されていますが、ハワイでは明確な季節性は見られていません（6）、少 観察された季節性にもかかわらず、ほとんどの地域で散発的な症例は年間を通じて認識され、多くの高度に伝染性の呼吸器ウイルス性疾患で一般的に見られる通常のパターンとは幾分対照的である。 再発KDは、炎症マーカーのレベルが完全に正常化したKDの最初のエピソードの後、少なくとも3ヶ月から通常2年以内にKD基準を満たす新しい病気として定義 再発は、すべてのKD患者の約1％以下、およびアジア民族の患者の最大3％で起こる（8）。

1980年から1981年にかけて日本のミカヨ島でKDが流行した際（当時は約80,000人のかなり孤立した人口）、9人のKD症例が1ヶ月間で診断され、そのうち4人が地理的および社会的接触が緊密であり、KD病因物質の直接の人から人への伝達の可能性を支持していた（9）。 KDが人から人へ、例えば託児所の設定で送信することができることを示す限られた他の直接証拠がある間、多くの状況証拠はkdの臨床特徴を明示する遺伝的に敏感な個人および些細なか徴候を持っている他との伝染性の病因学を支えます。 兄弟姉妹、双子、または他の接触における同時または連続した症例は、特に日本の発生（中に、報告されている10）。 日本では、二次的な兄弟のケースは、一般的な小児人口よりも実質的に高い割合で発生します。 兄弟症例は非双子よりも双子でより頻繁に報告され、遺伝的感受性および人から人への伝達の両方を示唆している。 日本の家族のデータは、兄弟のケースは、インデックスケースと同じ日に、または7日後（11）のいずれかにクラスターする傾向があることを示唆しています。

コントロールと比較してKDにおける先行呼吸器疾患の頻度が増加した歴史は、1980年代にいくつかのアウトブレイク調査で文書化されています（12、13）。 上記の疫学的特徴とともに、KDの特徴的な臨床的特徴は、おそらくまだヒト病原体として同定されていない感染性病原体がkdに病因学的に関連していることを強く示唆している。

病因

上記のKDの疫学的特徴は、通常は無症候性の感染をもたらすユビキタスな薬剤による感染を強く支持するが、遺伝的素因のある子供の小サブセットでKDを引き起こす。 流行の発生と流行中のKDの地理的波状の広がりは、病因として現在知られていない単一の薬剤または密接に関連する薬剤群を支持する。 Kd患者が抗生物質療法に応答しないことは、細菌の原因よりもウイルス病因を可能性が高くする。 さらに、炎症性浸潤におけるCD8T細胞の有病率およびKDで死亡した小児の冠動脈における細胞傷害性T細胞およびインターフェロン経路遺伝子のアップレギュレーションは、ウイルス病因を非常に示唆している(14、15)。

KDで死亡した小児の冠動脈におけるオリゴクローナルIgA応答を発見し、ランダムな軽鎖（16-19）を有するオリゴクローナルIgA重鎖を用いた”第一世代”KD合成抗体を作製した（16-19）。 これらの”第一世代”抗体は、免疫組織化学によってKD肺の繊毛気管支上皮およびkdのマクロファージのサブセットに存在する抗原を検出したが、幼児の対照組織には存在しなかった;肺の抗原は、タンパク質およびRNAの汚れを用いて同定された細胞質内封入体に局在した(20-22)。 封入体は、単一のモノクローナル抗体を用いて米国と日本の小児で同定され、単一の感染因子が原因であることを強く示唆している（20、22、23）。 封入体はまた、発症後数ヶ月から数年遅れて死亡したいくつかのKDの子供で同定することができます（21）。 急性期KD肺サンプルのさらなる調査は、透過型電子顕微鏡（23）によって封入体に近接してインターフェロン経路遺伝子とウイルス様粒子のupregulationを示した。 しかし、これらの抗体は、おそらくこれらの「第一世代」抗体における同族の重鎖および軽鎖パートナーの欠如のために、ウェスタンブロットおよび免疫沈降アッセイによって特異的抗原を同定しなかった。 この問題は、最近、同族の軽鎖および重鎖パートナーを含み、特定の抗原を同定する際に大きな約束を示す急性KD末梢血プラズマブラストから”第二世代”抗体を調製することによって克服されている（24）。

kdは遺伝的素因のある宿主における広範囲の感染因子のいずれかによる感染に起因する可能性があるという理論が現在支持されており、一部の研究者はKDの小児における免疫欠損を提案している。 これらの理論はＫＤにおける疫学的所見を説明できないと考えた。 複数の薬剤がKDを引き起こす可能性がある場合、流行は観察されないか、または慎重な疫学研究によって特定の既知の感染性病原体が流行に関連していると同定されるであろう。 実際には、日本、米国疾病管理センター、および他の国の疫学者による慎重な研究にもかかわらず、流行や流行時に既知の感染因子とKDの関連がなかった(5, 12, 13, 25). 複数の薬剤のいずれかがKDを引き起こす可能性がある場合、米国および日本で観察された1-3％よりも実質的に高い再発率が可能性が高い。 大多数の患者はKD後に他の健康上の問題を発症しないため、免疫欠損は非常に起こりそうもないようです。

急性KDにおける抗原駆動型IgA免疫応答と、kd気管支上皮における細胞質内封入体におけるKD抗原の存在を実証した研究により、KD病因の以下のモデ 我々は、現在正体不明の（可能性が高い”新しい”）RNAウイルスは、ほとんどの個人と遺伝的素因の子供の小さなサブセットでKDで無症候性感染を引き起こし、繊毛 生後6ヶ月の小児<は受動的母体抗体の影響を受けにくくなっている。 ウイルスはKDの散発的なケースでまたは発生で起因できます。 この薬剤は、細胞質封入体に持続性を維持し、以前に感染した個体の気道に断続的に放出することができる。 それは大食細胞によって血流に入り、特に冠状動脈およびまた他の場所を目標とすることができます。 抗原特異的IgA形質細胞(17, 19, 20, 22, 23) そして、CD8T細胞（14、15、26）は感染に応答するが、冠状動脈が損傷する可能性がある。 ユビキタスＫ ｄ薬剤を対象とした特異的抗体の提供は，ｋｄの治療における静脈内ガンマグロブリン（ＩＶＩＧ）の有効性を説明することができた。 これらの特異的抗体は、ほとんどの成人ドナーが若い小児期に無症状で感染したため、IVIGに存在し、これは高齢の小児における有病率の低下および成人のKDの希少性を説明している。 感染後、KD患者の97-99％は薬剤に対して免疫があり、KDの再発はない。 エージェントは、特に冬-春に無症候性の一次感染とコミュニティの接触から、または以前に感染していたし、断続的に他の季節の間にケースで、その結果、 我々は、我々のモデルは、投機的であるが、他の現在提案されている投機的なモデルよりもはるかに良いKDの臨床および疫学的所見に適合すると信じて

図1. KD病因の提案されたモデル。

KDの病因の同定は、この分野で最も重要な研究目標です。 この情報により、診断テストを開発し、治療を改善し、予防が可能になる。 うまくいけば、近い将来、病因は、誘発剤に対するKD患者のB細胞免疫応答に由来する合成抗体を使用して発見することができる。

著者の貢献

ARとSSは、カバーされているトピックを想像し、作品を作成する際に同様に貢献しました。

利益相反声明

著者らは、この研究は利益相反の可能性があると解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われたと宣言