慢性腎臓病におけるナトリウム利尿ペプチドの臨床的価値|Nefrología

はじめに

ナトリウム利尿ペプチド（NP）は、心血管（CV）生理学および病理学に関連する効果を有する、同様の化学構造および生物学的機能を共有するホルモンのファミリーである。 NPの古典的な生理学的役割には、血圧（BP）調節に寄与するナトリウムおよび水の腎排泄の促進が含まれる。 さらに、NPはまた循環内のautocrineおよびparacrineの行為、管筋肉細胞の弛緩による即ちvasodilation、反fibroticおよび反proliferative効果およびレニン、プロゲステロン、endothelinおよびvasopressinの分泌の規1

急性または慢性のボリューム過負荷の状態では、NPは、交感神経系およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系によって放出される血管収縮-有糸分裂–ナトリウムホルモンの効果を補償し、循環恒常性の維持に寄与する調節ホルモンとして重要な役割を果たす可能性がある。2さらに、NPは、以前に腎不全の程度と腎機能低下の開始から経過した時間の両方に依存して明確な寄与役割を持つ、機能的な腎質量損失に対する統

NPの最も高い循環レベルに関連する病態は腎不全である。3この設定では、NP循環レベルの増加は、心不全（HF）または体積過負荷に関連する左心室（LV）壁ストレスの文脈で観察されるように、NPシステムの活性化の 実際、多くの研究からの以前の証拠は、npの血漿レベルが、NPの合成/心臓放出速度および循環からのペプチドの除去速度の両方によって調節され得ることを示唆している。4,5結果として、重大な腎不全患者のNP循環レベルは、腎機能障害の重症度に照らして解釈されなければならず、慢性腎臓病（CKD）段階が進むにつれてより高いカットポイントが期待される。

本研究の目的は、腎機能喪失に対する適応応答におけるNPシステムの役割をレビューし、重度の腎機能障害を有する患者のCV管理におけるNP循環レベ

ナトリウム利尿ペプチドシステム

ナトリウム利尿ペプチドは、ナトリウムおよび体容積の恒常性の維持および増殖性および線維性応答の調節に6,7NPファミリーの四つのメンバーは、すべての共通の17アミノ酸環構造を共有し、これまでに記載されています。 心房ＮＰ（ＡＮＰ）は、心臓心房で産生され、心房壁張力の増加に応答して分泌される。8B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は、アミノ酸前駆体タンパク質（pro-BNP）として合成され、心室壁ストレスの増加に応答して心室から放出される。9分泌において、プロBNPホルモンは、生物学的に活性である32アミノ酸C末端断片(BNP)および生物学的に不活性である76アミノ酸N末端断片(N末端プロBNP-NT-プロBNP)と1:1等モル比で切断される。 ＢＮＰと比較して、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰは、より長い血漿半減期およびより低い生物学的変動を有するという利点を有する。10C型NP(CNP)には2つのタイプがあります。: 剪断応力に応答して中枢神経系および内皮組織においてより強力かつ分泌される２ ２−アミノ酸形態；および５ ２−アミノ酸形態。これらのタイプのNPはすべて、ヒト血漿中で検出することができる。 D型NP（DNP）はgreen mamba snakeの毒に含まれており、主な刺激と主な機能は現在のところヒトでは不明である。12

B型ナトリウム利尿ペプチド

B型ナトリウム利尿ペプチドは、もともと1988年にブタの脳からの抽出物で単離されたが、LV壁ストレスに応答して脳室から主に合成され放出されることが急速に認識された。13BNPは、膜貫通グアニルリルシクラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体-A（NPR-A）の活性化を通じて、その細胞効果のほとんどを発揮します。14別のナトリウム利尿ペプチド受容体、ナトリウム利尿ペプチド受容体-C（NPR-C）は、グアニルシクラーゼ活性を欠いており、NP内在化および分解を担う。15しかし、NPR-Cは、クリアランス受容体として排他的に動作しないかもしれないが、また、細胞増殖の調節に関与する細胞メカニズムを妨害する、アデニリルシクラーゼシグナル伝達系の阻害を介して生理学的機能を不正にすることができます。15

BNPの循環レベルの増加は、いくつかの疾患状態で観察することができ、一般的にNPシステムの活性化の発現として解釈されます。 しかし、bnpの血漿濃度は、NPの合成および放出速度および循環からのペプチドの除去速度の両方によって同時に調節される。16BNPのクリアランスには、中性エンドペプチダーゼによる酵素分解と受容体を介したエンドサイトーシス、続いてNPR-Cを介したリソソーム分解という二つの経路が含まれる。6循環からのNPの除去におけるこれら二つのメカニズムの相対的な重要性はまだ議論の余地があるという事実にもかかわらず、それは以前にNPR-cさらに、標的臓器受容体発現の調節は、ＮＰの局所的な生物学的利用能の決定因子であり得、その機構によって、ＮＰ系活性の局所制御において重要な役割 したがって、ＮＰの局所作用は、ｎｐｒ−Ｃ腎発現の増加および／またはＮＰＲＡダウンレギュレーションの両方によって制限され得る。 これによれば、いくつかの証拠は、NPR-Aの腎発現の変化に関連するNPに対する耐性が、浮腫形成条件、すなわちうっ血性HFにおける体積膨張（VE）の維持を部分的に説明する可能性があることを示唆している。18,19

正常な被験者では、NT-pro-BNPは心臓から継続的に放出され、bnpと同等の濃度で血漿中で測定することができます。 しかし、左室機能障害を有する患者では、まだ明らかにされていないメカニズムによって、NT-pro-BNP濃度はBNPのそれよりも体系的に高い。 これに基づいて、いくつかの著者は、NT-proBNP血漿レベルがHF進行のより良いマーカーである可能性があることを提唱している。20

BNPおよび機能性腎塊喪失への適応腎摘出術

単一の腎臓の除去は、すぐに残腎塊の成長および機能を刺激する。 この急性代償応答は、片側腎摘出術（Unx）後の最初の日に認識され、電解質排泄の増加、心拍出量の軽度の減少およびBPの一時的な上昇を特徴とする。21数週間後、収縮期および拡張期BPの両方の時間依存的な増加が観察され、VEに対するナトリウム利尿応答の持続的な減少とともに、ナトリウムバランスの制御におけるナトリウム利尿系の相対的な役割が時間外で異なる可能性があることを示唆している。22

心房ナトリウム利尿ペプチドは、以前に対側腎アブレーションに対する急性腎応答の可能なメディエーターとして関与している。 実際、以前の研究は、右心房虫垂切除術によって得られた減少したANP放出のラットモデルにおけるUnxに対する抑制されたナトリウム利尿応答を文書化23一方的な腎アブレーションに応答したナトリウムバランスの調節におけるNPシステムの重要性は、Unxの動物モデルにおけるモノクローナル抗体による循環ANPの遮断後の腎ナトリウム排excretion応答の障害の観察によっても強化された。24BNPの役割、エフェクター（NPR-A）とクリアランス（NPR-C）NPRの両方の選択的腎変調、およびより重要なことに、Unx後のこれらの変化の時間経過は、最近、腎摘出のラッ25本研究では、NPR-Aの腎アップレギュレーションとNPR-Cのダウンレギュレーションを組み合わせることにより、腎NPシステムは、部分的に他の神経液性ナトリウム利尿システムで文書化された鈍化した活性に対抗する、unx後の塩と水のバランス、細胞外液量とBPの長期的な調節の重要なメディエーターである可能性が示唆された。26さらに、Unxラットの腎髄質におけるNPR-C発現の局所的変化は、この受容体の発現の減少をもたらし、unx後に観察された代償応答におけるNPの重要な役割を支持する一方的な腎切除後に観察された代償成長の寄与因子として作用する可能性があることが示唆された。 それにもかかわらず、一方的な腎腫りゅう切除に対する適応応答の調節におけるNPシステムの正確な機能は完全に明らかにされていない。

慢性腎臓病

CKDでは、NP循環レベルの増加が観察され、糸球体濾過率（GFR）の代償的増加およびナトリウム再吸収の減少に関与していた。27CKDはCV血行動態の障害と頻繁に関連しているが、この状態におけるNP循環レベルの増加に関与するメカニズムは依然として解明されていない。 実際、BNP循環レベルの上昇は、心機能障害の不在下で正常な高齢者の被験者で以前に記載されており、これはNPの腎クリアランスの減少に起因していた。28,29さらに、腎不全自体も、腎補充療法、すなわち腹膜透析（PD）によって有意に変化しない状態であるBNPの血漿レベルに影響を及ぼすことが示されている。30,31

CKDにおけるNP血漿レベルの上昇が系の活性化を反映し、標的臓器刺激を効果的にもたらすかどうかは完全には明らかにされていない。 これは、正常なコントロールまたはよく保存された腎機能を有する糸球体腎炎患者と比較した場合、CKD患者における血漿NPの実質的な増分が適度なナトリウム利尿応答につながることを考えると、かなり重要な問題である。32さらに、糸球体血行動態に対するNPの効果は、腎尿細管におけるナトリウム再吸収の減少に関連するものとは独立して起こることが示唆され、33は、系活性の制御における標的臓器受容体発現の重要な役割を示唆している。

標的臓器受容体発現の調節がCKDにおけるNPの局所的な生物学的利用能の決定因子であり、そのメカニズムによってNP系活性の局所制御に重要な役割を果たしているという証拠は、γ腎摘出術（β nx）によって誘導される腎不全のラット実験モデルにおいて強化された。 本研究では、bp上昇とβ nxラットのVEへの妥協ナトリウム利尿応答は、心機能障害の非存在下で、循環BNPレベルの早熟と時間依存的な増加と関連していた。 これらの変化は、腎皮質におけるNPR-Cのアップレギュレーションと一緒に腎髄質におけるNPR-Aの早期、選択的かつ持続的な障害発現を伴っていた、ckdにおけるNP抵抗のための可能なメカニズムを定義することができる残腎におけるNPRsの明確な変調を示唆している。34これは、毒素誘発性腎不全に対する腎保護および非代償性HF35、36患者の腎機能保存におけるNP注入の両方で観察された失望した結果のいくつかを説明し、心臓腎機能障害の治療におけるNPの臨床的使用を制限するのに役立つ可能性がある。

慢性腎疾患におけるBNPおよびNT-pro-BNPの臨床的有用性

HF患者におけるいくつかの研究では、心室筋細胞からのbnp分泌が機能不全の程度に関連して増加し、CV状態の患者の診断、スクリーニング、予後および治療のモニタリングにおけるこれらのペプチドの使用が実証された。37,38確かに、HFの臨床症状を軽減することを目的とした治療法は、主にNPレベルの変化に関連するメカニズムを介して作用するように見え、臨床医は治療を案内し、これらの薬剤の血漿レベルを臨界値以下に達成するために治療を調整することを可能にする。 しかし、腎不全では、血行力学的バイオマーカーとしてのNPの役割は単純ではない。

NP血漿レベルおよび腎機能

腎機能は、BNPおよびNT-pro-BNPの両方の血漿レベルに影響を及ぼす。 CKDにおけるNPレベルの上昇の原因となる因子は完全には明らかにされていないが、これらのペプチドの腎クリアランスの減少は、主な操作機序では39代替の説明には、機能的腎量の減少、第二メッセンジャー産生の減少、および腎組織におけるクリアランス受容体によるNPの除去の減少に起因する腎応答性の低下の可能性が含まれる。40これらのメカニズムのいくつかを支持するいくつかの証拠は、この論文ではすでに対処されている。 それにもかかわらず、これまでに収集された証拠の重さは、重度の腎機能障害で観察されたNPの上昇は、主に心臓から腎臓に向けられた反調節応答に関41

腎不全におけるNP循環レベルと心機能障害

最近の証拠は、循環BNPレベルが収縮期および拡張期心不全の両方の患者におけるLV拡張末期壁スト42実際、血液透析（HD）およびPD患者の両方を用いて実施された研究は、BNP循環レベルが、この集団における左室肥大の検出および収縮期機能不全の排除に43,44これにもかかわらず、腎機能は体系的に上昇したBNPとNT-pro-BNPとCKD集団におけるNPの現在の有用性の潜在的な制限の解釈における主要な交絡因子45実際には、心臓機能不全の非存在下でクレアチニンクリアランスが低下した患者では、約200pg/mlに達するBNP血漿レベルの増加が以前に報告されている30一方、NT-pro-BNP基準値は1200pg/mlであることがこの集団で推奨されている。その結果、ＣＫＤ段階が進むにつれて、これらのＮＰのより高いカットポイントが暗示される。 ＮＴ-ｐｒｏ-ＢＮＰプラスマティックレベルはｇｆｒとの関係が強く，循環ＢＮＰレベルよりも腎機能の正常な加齢に関連した低下によってより影響されるようである。そのため、一部の著者は、60ml/min/1,73m2のGFR以下で、高齢者ではNT-pro-BNP血漿レベルを慎重に使用すべきであると提唱している。

透析末期腎疾患におけるNP血漿レベル

BNPとNT-pro-BNP血漿レベルの両方に対するHDの影響は完全には明らかにされておらず、いくつかの矛盾する結果が報告されている。 いくつかの研究では、透析前の末期腎疾患患者におけるBNPおよびNT-pro-BNPの予測可能な上昇と、HDセッション後の約20-40％のBNP血漿レベルの有意な低下が文書化されている。46透析治療後のBNPおよびNT-pro-BNPレベルのこの減少は、透析クリアランスの増加またはLV壁ストレスの減少および心室心筋からのこれらのペプチドの分泌の減少をもたらす改善されたボリュームコントロールによって説明される可能性がある。ＢＮＰおよびＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰのレベルの上昇は、ＰＤ患者において繰り返し文書化されているが、Ｈ Ｄで観察されるものとは異なり、ＰＤは、これらのペプチドの血漿レベルを有意に変化させないようである。48

NP血漿レベルと透析時の体積状態

BNPとNT-pro-bnpの循環レベルは、心室壁ストレスの増加に応答して上昇し、HDセッション後に減少することを考えると、BNPとNT-pro-bnpの循環レベルが体積状態の有用なマーカーである可能性があるという仮説を立てることは魅力的である。 多数の研究が、HD患者の容積血症評価および乾燥重量決定におけるBNPおよびNT-pro-BNPの潜在的な役割を評価しているが、結果は決定的ではない。 実際には、一部の著者は、生物影響によって評価された体液分布と循環BNPおよびNT-pro-BNPレベルとの間の関係を実証しているのに対し、49、50他の人は、このレベ最終的には、ＢＮＰとＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰとの間の一貫した関連性の欠如、およびＨ Ｄ中の流体体積の変化は、ＢＮＰおよびＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰがこれらの患者における体積状態の純粋なマー 代わりに、CKD患者におけるNPの循環レベルは、左室肥大、収縮期機能不全および体積過負荷から同時に生じる壁ストレスの増加を反映する可能性が

PD患者の容積状態の診断におけるNPの有用性は、依然として広く議論されている。 いくつかの研究では、慢性PD患者における臨床容積評価とBNPまたはNT-pro-BNPレベルとの間に正の関連性を示すことができず、NPは患者のこのサブグループ52,53HD患者で行われた以前の研究と一致して、血清BNPおよびNT-pro-BNPのより高いレベルは、左室肥大および左室駆出画分と強い相関で、正常な被験者と比較53,54逆に、他の著者は、特に治療の最初の数ヶ月の間に、安定したPD患者におけるBNP循環レベルと流体過負荷との間に有意な正の相関を示し、BNP測定は、体積状55

異なる透析モダリティにおけるNP血漿レベル

PD患者では、HD患者と比較して有意に低い血漿BNPレベルが記載されており、PD患者の心臓負荷はHD患者よりも低い可能性があるという仮説を支持している。56,50実際には、それは再発PD改善された安定した血行力学的条件、全身性高血圧の発生率が低い、より高い尿出力と限外濾過の遅い速度に起因しています。57PDにおけるBNPのレベルが低いにもかかわらず、HDと比較した場合、PDがより良い体積およびBPコントロールと関連しているかどうかは決定的ではな ＢＮＰ循環レベルの違いは，自動化Ｐ ｄ（ＡＰＤ）と連続外来Ｐ Ｄ（ＣＡＰＤ）の二つの利用可能なＰＤモダリティを考慮したときにも報告された。 いくつかの著者によると、APDによる治療は、より高い血漿BNPレベルと関連しているようである; ＣＡＰＤ患者と比較して，ＡＰＤ患者で頻繁に観察される限外ろ過の低下による慢性的な体液貯留および左室肥大の増加に起因すると推定される所見。58

透析患者におけるNP血漿レベルの予後値

HDおよびPD患者の両方において、心NPは、透析モダリティが体液量制御に及ぼす影響およびすべての原因しかし、NPファミリーのすべてのメンバーが同じ予測値を持つわけではありません。 実際、ＢＮＰとＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ血漿レベルを直接比較するいくつかの研究は、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰが死の予測においてＢＮＰよりわずかに優れていることを示唆しており、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰの半減期このすべてについて、一部の著者は、BNP、特にNT-pro-BNPが、リスク層別化の誘導とCKD集団における治療介入の標的化において同時に価値がある可能性があると示唆している。61

腎移植におけるNP

NPの臨床的価値は、以前に選択された臨床設定における腎移植レシピエント（RTR）で対処されています。 実際、NPレベルの上昇は、安定したRTRにおける高volemiaおよびアログラフ機能不全を予測することが示されており、これらの患者の細胞外容積状態の客観的測定において貴重である可能性がある。さらに、特にＧＦＲが交絡因子として考慮される場合、ＮＰは、ＲＴＲにおける左室拡張期機能不全の検出に有用であり得る。NPの63Plasmaticレベルはまた高血圧RTRのLVの肥大との肯定的な関係を有し、LVの肥大の危険がある状態で移植患者を選別するためにこの臨床設定で提案され64生きている腎臓の移植でNPの臨床価値に関する情報は乏しく、生きている提供者のNPのレベルの重大さそして実用性を評価する調査は事実上無

キーコンセプト

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  BNPおよびNT-pro-BNPは、正常な腎機能を有する患者における心血管罹患率および死亡率の心臓バイオマーカーであり、心不全患者における診断、治療および予後

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  腎腫りゅうアブレーション後のナトリウム恒常性におけるＮＰの役割は，腎Ｎ ｐ系の局所変調によって有意に影響されると考えられ，機能的腎腫りゅう損失の程度によって異なる可能性がある。

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  腎機能はＢＮＰとＮ ｔ-ｐｒｏ-ｂｎｐの両方のプラスマティックレベルに影響を及ぼし，腎不全における血行力学的バイオマーカーとしての有用性を制限する可能性がある。

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  NP血漿レベルは、血液透析および腹膜透析患者の両方における左心室構造および機能に相関しているが、この関連は、重度の腎機能低下に作用する他の因子によって有意に影響される可能性がある。

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  透析患者における容積状態の診断におけるＮＰの有用性は依然として広く議論されており，部分的には異なる透析技術によるペプチドクリアランスの程度に依存している。

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  それにもかかわらず、透析患者では、心臓NPは、透析モダリティと流体体積制御の程度とは無関係に死亡の信頼性の高い予測因子であり、より高い死亡リスクの患者のサブグループの早期同定に価値がある可能性がある。

利益相反

著者は利益相反を宣言していない。