経頭蓋ドップラー超音波検査に基づく脳血管障害による虚血性および脱髄性病変の調査:比較研究

はじめに

脳卒中は、先進国と発展途上国の間で罹患率、死亡率、および障害の主要な原因の一つであり、年間約15万人の新規症例と五百万人の死亡を占めている。すべての脳卒中の約85％が虚血性であり、10％〜15％が出血性であると報告されている。3Lacunarの梗塞形成はlacunesと呼出される小さい鋭い動脈の虚血の結果であり独特な臨床および病理学の特徴があります。 脳の自己調節は、脳細動脈および毛細血管への虚血性損傷のために、虚血および脳卒中後に障害されることが示されている。高血圧のような血管に影響を与える他の慢性の条件はまた損なわれた大脳のautoregulationで起因できます。換言すれば、虚血は内皮細胞および受容体の機能不全ならびに平滑筋の活性化をもたらし、脳自己調節の障害をもたらす。6

多発性硬化症（MS）は、中枢神経系の慢性、炎症性、脱髄性、変性性疾患であり、推定有病率は2.93/100,000人であり、病理学的メカニズムは微妙で未定である。 急性MS病変は、t2重み付けおよび拡散重み付け（DW）脳MRIにおけるhyperintense病変と急性lacunar虚血の所見に似ている見かけの拡散係数（ADC）イメージング上のhypointense病変によっ したがって、これらの病変を虚血性変化と区別することが重要である。MSの7提案されたメカニズムは炎症性変更、脱髄、軸索の退化およびoligodendrocyteの損失を含んでいます。8しかし、最近の研究では、脳血管系、血流、MSとの密接な関係が明らかにされている9、10MS患者の病理組織学的研究では、静脈壁および小静脈の肥厚またはヒアリン化および毛細血管血栓症を含む脳組織のいくつかの微小血管変化が明らかになり、この疾患の虚血性基礎を示唆している。上述したように、ラクナ梗塞およびＭＳプラークは、Ｔ２重み付けおよびＤＷ脳ＭＲＩおよびＡＤＣ画像化において同様の特徴を共有する。 これら二つの条件の管理は全く異なるため、これは、これら二つの条件とさらなる管理の間の差別化を強化します。 しかし、脳血管反応性はMS.10の異なる疾患活性レベルで正常であることが示唆されているため、脳血管反応性を評価することは、虚血性病変を脱髄性病変と区別するための適切なツールである可能性がある。

脳血管反応性は、経頭蓋ドップラー（TCD）超音波検査、12動的感受性コントラスト灌流MRイメージング、13高炭酸血症MRI研究、9および循環エンドセリン-1および非対称ジメチルアルギニンの測定を含む異なる方法を介して評価することができた。14アセタゾラミド、CO2、または無呼吸などの血管拡張刺激後の大脳動脈および速度変化の流速は、TCD超音波検査によって評価することができる。15呼吸保持によって誘導されるCO2レベルの増加は、自己調節血管拡張をもたらし、皮質への脳血流（CBF）の増加をもたらす。16,17CBFのこの増加は管の完全性および適切な機能についての貴重で、貴重な情報を提供できます。12TCD超音波検査による脳血管運動性評価の分化特性に関するデータが乏しいため、MSおよびラクナ梗塞患者におけるtcd超音波検査を用いた呼吸保持によ

材料と方法

患者

この症例対照研究は、シラーズ医科大学附属の神経科、ネマジー病院、モタハリクリニックにおいて、12ヶ月間の2011年から2012年にかけて実施された。 この研究では、4つのグループの参加者が含まれていました。 最初の研究グループには、ラクナ梗塞の診断を受けてNemazee病院の神経科に入院した28人の患者が含まれていました。 ラクナ梗塞は、T2重み付け脳MRI上のhyperintense病変に応じて診断されました。 さらに，全患者にＤＷＩ配列があり，急性および古いラクナ梗塞の両方を含んでいた。 すべての被験者は、皮質の関与の兆候なしに運動および/または感覚欠損および運動失調徴候に苦しんだ。 これらの患者の虚血性病変のすべては、イメージング上の15ミリメートルの最大直径を有する単一の穿孔動脈の領域内の深い脳に発見された。 性別と年齢によって一致した28人の健康なボランティアのグループは、ラクナ梗塞を有する被験者の対照群として含まれていた。 さらに、急性再発のために紹介されたマクドナルド基準に従って臨床的に診断された再発寛解（RR）MSを有する28人の患者を含めた。15半球の関与は、T2重み付け脳MRI上のhyperintense病変を検出することによって、患者のすべてで確認されました。 また、MSグループのコントロールとして28の年齢と性別に一致した健康なボランティアを含めました。 健康なボランティアは、患者の親戚として私たちのセンターの神経科に呼ばれるものから、または定期的なフォローアップのためにもたはりクリニッ

MS患者の除外基準には、一過性虚血発作（TIA）または脳血管事故（CVA）、重度の頸動脈狭窄（>70％）、心臓問題（心房細動、最近の心筋梗塞、心内膜炎、拡張型心筋症）、COPD、高血圧（収縮期血圧>140mmHg、拡張期血圧>90mmHg）、糖尿病【送料無料】【あす楽対応】; 空腹時血糖>126mg/dL）、高コレステロール血症（総コレステロール>200mg/dL）、肥満、喫煙（>1パック年）、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレードI以上）、血液学的疾患、癌。 さらに、ホルモン物質、硝酸塩、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固薬、および血管拡張薬で治療されていた参加者を除外しました。 ラクナ梗塞と診断された人の除外基準は、重度の頸動脈狭窄（>70％）、心臓問題（心房細動、最近のMI、心内膜炎、拡張型心筋症）、COPDであり、研究の1週間前までホルモン物質、硝酸塩、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固薬、血管拡張薬で治療されていた。 これら二つの変数は脳血管血管運動反応性および呼吸保持指数（ＢＨＩ）に影響することが証明されているので、症例および対照群は性別および年齢に対DWIと診断された急性ラクナ梗塞を有するMS患者18人は除外された。

研究プロトコルはシラーズ医科大学の機関審査委員会によって承認され、研究を開始する前に倫理委員会の承認が得られました。 すべての参加者は、研究に含める前に書面によるインフォームドコンセントを提供しました。

研究プロトコル

すべての被験者は、神経科医居住者および心臓専門医による慎重な心臓学的および神経学的検査を受けた。 心血管疾患を除外するために心電図（ＥＣＧ）を行った。 実験室の評価はDM、高コレステロール血症および貧血症とのそれらを検出するためにFBS、総コレステロールおよび完全な血球数を含んでいました。 Ｔｃｄ超音波検査と同時に重度の頚動脈狭窄を排除するために，両側頚動脈のＤｏｐｐｌｅｒ超音波検査を施行した。

tcd超音波検査は、2MHz、ハンドヘルド、パルス波ドップラープローブとTCD DWL Multidopマシン（scimed Ltd/TC22）を使用してすべての患者で行われました。 すべてのTcdは、出席神経学の監督の下で経験豊富な神経学の居住者によって行われました。 Tcd超音波検査は、仰臥位で少なくとも5分間の休息の後、静かな部屋の一時的な窓を介して行われた。 プローブは、最大の超音波信号が得られるまで調整した。 この点は約50mmの深さにあり、tcd超音波検査パラメータを評価するためにプローブを所定の位置に保持した。

中大脳動脈（MCA）における平均流速（MFV）を1分間記録した。 その後，高炭酸血症に対する脳血管血管反応性を，ＭａｒｋｕｓとＨａｒｒｉｓｏｎによって以前に記載された手順に従って呼吸保持操作によって評価した。12正常な呼吸の後、被験者は30秒間息を止めるように指示された。 呼吸保持期間中，ＭＣＡ中のＭＦＶを連続的に記録した。 被験者は、血圧（BP）の変化をもたらし、脳の血行動態を乱すため、呼吸保持中にバルサルバ操縦を行わないように要求された。

そして、BHIは次の式で計算されました:

統計分析

95%CIと80%パワーに基づいて、4つの研究グループ間でBHIに関する有意差を検出するためには（p=0.05、両面）、各グループで28人の患者が必要でした。 評価できない可能性のあるデータを補うために、各研究グループに112人の患者を登録しました。 Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＳｏｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＳＰＳＳ）のための統計パッケージ、バージョン１ ８.０（Ｓｐｓｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）を、データ分析のために使用した。 群間の差を、一元化分散分析（Ａ ＮＯＶＡ）を使用して比較した。 群間の比較のために、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ ｐｏｓｔ ｈｏｃ試験を使用した。 Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ検定を非正規分布の群間の比較に使用した。 カテゴリ変数をカイ二乗検定を用いて分析した。 交絡因子を補償するために，年齢と性別を独立因子として含む多変量ロジスティック回帰モデルも実行した。 データは、必要に応じて平均±ＳＤおよび比率として報告される。 0.05未満の両面p値は統計的に有意であると考えられた。

結果

ラクナ梗塞および対照、ならびにMSおよび対照の四つの研究グループにおける合計112の被験者がこの研究に含まれた。 参加者には男性48人（42.9％）、女性64人（57.1％）がいました。 すべての参加者の平均年齢は41.1±13.7（19から70までの範囲）歳であることが判明した。 患者および対照のベースライン特性を表1に要約する。

表1現在の研究に含まれている112人の患者および対照のベースライン特性 略語: EDSS、拡張障害状態スケール;ms、多発性硬化症。

ラクナ梗塞患者の平均BHIは、年齢および性別に適合した対照と比較して有意に低いことが判明した（0.8±0.4vs1.2±0.3;p<0.001）。 ラクナ梗塞を有する者とその対照との間には、MFVrest（p=0.264）、MFVapnea（p=0.227）、およびMFV変動（p=0.649）に関して有意差はなかった（表2）。 MSとのそれらの平均BHIは年齢および性一致させた対照と対等であるために見つけられました（1.02±0.4対1.02±0.3;p=0。993). ＭＦＶＲＥＳＴ（ｐ＝0.849）、Ｍｆｖａｐｎｅａ（ｐ＝0.448）、およびＭＦＶ変動（ｐ＝0.057）に関して、ＭＳを有する者とそれらの対照との間に有意差はなかった（表３）。

表2ラクナ梗塞を有する被験者および健常者のTCD超音波検査特性 略語：BHI、呼吸保持指数;MFV、平均流速;TCD、経頭蓋ドップラー。

表3MSおよび健常者のtcd超音波検査特性 略語：BHI、呼吸保持指数;MFV、平均流速;MS、多発性硬化症;TCD、経頭蓋ドップラー。

MSとのそれらの平均BHIはラクナ梗塞とのそれらと比較されたときかなり高いために見つけられました（1.02±0.4対0.8±0.4;p=0.040）。 同様に、MS患者は有意に高いMFVrest（p=0.010）、MFVapnea（p=0.002）、およびMFV変動（p=0）を有していた。007)ラクナ梗塞を有するものと比較した場合(表4)。 年齢や性別などの交絡因子を補償するために，多変量ロジスティック回帰モデルを実行した。 我々は、交絡因子を補償した後、MSの患者はラクナ梗塞の患者と同等のBHIを持っていたことがわかった。 さらに、BHIは、ms患者とラクナ梗塞群の健康な対照との間で同等であった（1.02±0.4対1.2±0.3;p=0.863）。

表4MSおよびラクナ梗塞を有する被験者のTCD超音波検査特性 略語：BHI、呼吸保持指数;MFV、平均流速;MS、多発性硬化症;TCD、経頭蓋ドップラー。

考察

この症例対照研究では、虚血性および脱髄性脳病変におけるTCD超音波検査によって測定されたBHIの分化特性を調査しようとしました。 我々は、bhiは、少量でも虚血（ラクナ梗塞）で障害脳血管活性を示す彼らの年齢と性別に一致した健康なコントロールと比較したときラクナ梗塞を有するもので有意に低かったことがわかった。 しかし，ＢＨＩはＭ Ｓ患者と健常対照との間で同一であるという観察に基づいて，ＭＳ患者は無傷の脳血管反応性を有することが分かった。 これに対応して，ｂｈｉはｍ Ｓ患者でラクナ梗塞患者と比較して有意に高かった。 この所見は，ｂｈｉが虚血性病変と脱髄性病変を区別するための信頼できる正確な指標であることを示している。

脳自己調節は、広範囲の全身BPレベルにもかかわらず、一定の範囲でCBFを維持および調節する脳血管の生得的な可能性である。 大脳の血管はmyogenic、neurogenic、および新陳代謝のメカニズムの複合体を通してautoregulationを引き受けます。 いくつかの要因が脳自己調節の原因であり、その中で最も重要なものは血管コンダクタンスおよび動脈BPを含む。さらに、動脈血ＣＯ２濃度が、ＣＢＦが調節される最も重要な因子であることが示されている。脳灌流圧が修正されると、血管は、ＣＦＢをそのベースラインに維持するために、それらの血管抵抗を適応させる。21,22正常血圧ヒトにおける脳自己調節の下限および上限は、CBFが比較的一定のままである60および150mmHgの平均動脈圧であると考えられている。 脳自己調節は、頭部外傷、12虚血性脳卒中、5およびくも膜下出血を含むいくつかの条件で損傷することが見出されている。23,24この悪循環は、脳内の灌流圧の変動を課し、予後の悪化と関連している。

脳の自己調節が虚血性脳卒中（軽度の脳卒中でも）で障害され、おそらく脳血管系内皮機能不全および静脈血栓症に続発することが以前に実証されて5,19虚血および脳卒中中の脳灌流の維持は、脳膜組織を保存し保護するために重要である。 自己調節は、脳卒中の間に、さらにはBP操作、動員、および血管造影介入を含む脳卒中単位での介入中に脳灌流を維持するための責任があります。 しかし、脳自己調節は虚血に続発して損なわれ、これは虚血領域の増加および半影の減少につながる悪循環をもたらす。 大きな頭蓋内血管の領域における虚血が起こると、脳自己調節が両半球で損なわれることが実証されている。 最も興味深い発見は、この両側効果がラクナ脳卒中でより顕著であると思われることである。5脳血管反応性の障害は、虚血後最初の日以内に起こるが、回復は数ヶ月続くことが実証されている。25,26脳卒中における脳自己調節障害は、急性神経学的悪化、減圧手術の必要性、および悪い転帰に関連している。 これらの証拠はすべて、ラクナ梗塞における脳自己調節障害を明らかにした我々の研究と一致している。

我々は、健康な年齢および性別に適合した対照と比較した場合、MSに罹患している患者において脳自己調節が無傷であることを見出し、これは同様の前の研究と一致している。10以前の研究は、健康な個人と比較して、MS患者における心血管自律神経応答を決定しています。 しかし、彼らはおそらく異なる患者の選択基準のために矛盾する結果を明らかにした。 これらの研究のいくつかは、MS患者の>50％が心血管自律神経機能不全に罹患していることを示しているが、他のいくつかは、本研究における我々の観察と同様に、これらの患者に有意差を報告していない。27,28ほとんどの調査は高められたMSの重大度と心血管の自律神経の機能障害間の重要な連合を報告しました。29別の研究では、Ozkanら30は、血流速度が攻撃期間中の対照よりも有意に低く、臨床的改善とともに攻撃のない期間中に増加したことを明らかにした。 さらに，血管反応性は攻撃期間中に有意に高く，無攻撃期間中に減少したが，対照よりも有意に高かった。 これらの知見は我々の研究と一致している。 Ｍ Ｓ患者は健常者よりも反応性の高い後方循環を有することが示唆された。この点に関して、Ｓｌｏｐｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ３ １は、再発性低酸素症が、抑制性ニューロンのＧＡＢＡ末端の変性ならびに皮質抑制系の障害をもたらすことを示した。

脳血管反応性と脳自己調節に影響を与えるいくつかの要因があります。 これらの要因には、老化、血管硬化症、DM、およびHIV脳炎が含まれる。32-34ベースラインCBFおよびCVRの年齢関連の減少は老化の神経学的な無秩序のための脆弱性と関連しているかもしれない大脳皮質で観察されます。32我々の研究では、MSの患者はラクナ梗塞の患者と比較して有意に低い年齢を有していたので、結果に影響を与えた可能性がある。 しかし、我々は、MSの患者は、古い健康なコントロールと同等の指標を持っていたことがわか 以上より，ラクナ梗塞は脳血管反応性の低下と関連しており，これは高齢に伴って悪化する可能性があると結論した。 Ｍ Ｓ患者の血管反応性測定に影響を及ぼす可能性のある他の因子は，病変の体積と数である。35MS病変容積測定を行っていないため、この問題についてコメントすることはできません。

この研究に関してはいくつかの制限がありましたが、その中で最も重要なのは研究人口が少ないことです。 この問題を明らかにするためには、より大きな研究人口を持つ将来の研究が必要です。 他の制限は、ラクナ梗塞患者は、MS群と比較して有意に高い年齢を有していたことであった。 BHIは年齢と性別の両方に影響され、女性では低く、特に女性では年齢によって減少することは十分に確立されています。18これは、ラクナ梗塞群の患者と比較してMS患者のBHIの低下の原因である可能性があるが、証拠は、脳自己調節障害がこの所見の主な理由であることを示唆している。

結論として、脱髄性病変は虚血性病変と比較して高い血管反応性と関連している。 すなわち，虚血性脳卒中では脳自己調節が損なわれるが，ＭＳでは無傷であると思われるので，ＴＣＤ超音波検査で測定した脳血管反応性は虚血性病変と脱髄病変の鑑別に用いることができる。

謝辞

著者らは、現在の研究に患者とその家族が参加していることを認めている。 現在の記事は、臨床神経学の専門学位の要件の部分的な履行のための博士アナヒタZoghiによる論文の結果である（付与番号2662）。 この論文の要約は、暫定的な知見を持つポスタープレゼンテーションとして、欧州神経学会連合の第16回会議で発表されました。 ポスターの抄録は、欧州神経学会誌の”Poster Abstracts”に掲載されました：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1468-1331.2012.03889.x。

Disclosure

著者らはこの研究に利益相反は報告していない。