ホスファトニン
リン酸塩の腎尿細管再吸収は、ホスファトニンと総称されるいくつかの物質によって調節されている(図3-1)。 Phex（x染色体上に位置するエンドペプチダーゼと相同性を有するリン酸調節遺伝子）によってコードされる膜結合749-aaエンドペプチダーゼの機能喪失変異に起因するx連鎖性低リン血性くる病（XHR）を有する患者の血清中でPhosphaturicエージェントが同定されている。 それらはまたfgf23の活動化の突然変異による常染色体優性hypophos phatemicくる病(ADHR-OMIM193100)の患者とFGF23および他のphosphaturic代理店の高められた生産が識別された腫瘍誘発38,39
腎臓におけるリン酸輸送の阻害により、ホスファトニンは高リン酸尿症および低リン血症を引き起こす。 それらはまたカルシトリオールの減らされた統合そしてこうして不適当に正常か低い血清の集中と隣酸塩の損なわれた腸の吸収に終って25-hydroxyvitamin D-1aホスファトニンの中で最も特徴づけられる40はFGF23であり、翻訳後グリコシル化された251-aaシグナル配列を有する24-aaシグナル配列として生成される。 それは主に骨芽細胞および骨細胞によって発現され、より少ない程度では脳、甲状腺、PTG、胸腺、心臓/骨格筋、肝臓および腸によって発現される。 骨芽細胞では、FGF23の発現は、vdrを介して作用するカルシトリオールによって強化され、まだ特徴付けられる軟骨細胞由来の分泌因子によって修飾され41,42
FGF23は、SLC34A1、Na+-HPO42-cotransporter近位腎尿細管の頂端または管腔膜で発現の発現をダウンレギュレートすることによって腎リン酸消耗を誘導します。 それはまたSLC34A3とCYP27B1によってコードされる25-hydroxyvitamin D-1aのヒドロキシラーゼによって符号化される関連の腎尿細管Na+−hpo42-cotransporterの表現を下方調節します。 FGF23は、チロシンキナーゼFGF受容体（FGFR）1、2、および3のcアイソフォームに結合することを介して作用する。 FGFRsをコードする遺伝子は、19のエクソンからなり、エクソン8またはエクソン9（fgf受容体の第三の細胞外免疫グロブリン様ドメインをコードし、受容体に結合したリガンドを特定するのに役立つ）を含むか、または除外するためにスプライシングすることができる。 エクソン8がmRNA転写物に含まれる場合、FGFRのβアイソフォームが形成される。 エクソン9が転写物に含まれる場合、cアイソフォームが生成される。 ＦＧＦ２ ３は複数のＦＧＦＲ ｃアイソフォームに結合する可能性が高いが、多機能タンパク質ｋｌｏｔｈｏは、ｆｇｆｒ１（Ｉｉｉｃ）を腎組織中の特定のｆｇｆ２ ３受容体に変換することが報告さ38,43高度に硫酸化されたグリコサミノグリカンは、リガンド-受容体相互作用を促進する。
FGF23は、年齢や性別と相関しない平均濃度29pg/mLの正常成人血清で測定可能である。 その濃度はりん酸塩の濃度と反比例し，りん酸塩制限に伴ってりん酸塩が増加し低下すると値が上昇する。38FGF23の血清値は、XHR、ADHR、腫瘍誘発性骨軟化症、および低リン血症に関連する線維性異形成を有する患者において増加する。 ADHR患者では、FGF23における機能獲得変異（例えば、Arg179Trp）は、通常Arg179とSer180との間で切断されるタンパク質の分解に対する耐性をもたらす。 腫瘍誘発性骨軟化症を有する被験者では、FGF23の産生が大幅に増加する。
血清FGF23濃度は、XHRのHypマウスモデルでも上昇している。 FGF23はPHEX酵素活性の基質であり得るが、それがこの酵素の内因性基質であるかどうかは不明である。40,44Hypマウスでは、fgf23の二対立遺伝子”ノックアウト”は、低リン血症と相対カルシトリオール欠乏症を逆転させる—FGF23はXHRにおける基本的な病原性の重要性 家族性腫瘍石灰化症（OMIM211900）では、fgf23の機能喪失変異は、無傷のタンパク質の分泌を防ぐFGF23の加速細胞内分解につながる—リン酸塩の腎排泄の減少、高リン血症、比較的に増加したカルシトリオールレベル、およびびまん性異所性石灰化の結果。38,45
低リン血性骨軟化症に関連する腫瘍はまた、frp4（frizzled related protein-4）、MEPE（マトリックス細胞外ホスホ糖蛋白質）、およびFGF7を発現し、これらはすべてリン酸特性を有38,46FRP4は、膜貫通縮れた受容体の細胞外ドメインの構造を共有する分泌された346-aaグリコシル化タンパク質である。 縮れた受容体の天然リガンドはWntタンパク質であり、そのコレセプターは細胞表面低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質（LRP-5/6）である。 これらのヘテロ三量体複合体は、細胞内β-カテニンおよびそれに付随するシグナル伝達系を安定化させ、骨形成に不可欠である（以下ビデオ）。
分泌されたFRP4は、wntへの結合のために縮れた受容体と競合する”デコイ”受容体として機能し、この受容体の機能を阻害する。 FRP4は、骨細胞および関連する骨軟化症を伴う腫瘍によって大量に発現される。 正常成人では、平均血清ＦＲＰ４濃度は３ ４ｎｇ／ｍｌである。 FRP4は、低リン血症につながる、Wntシグナル伝達の阻害によってナトリウム依存性尿細管リン酸再吸収を阻害します。 それはまた25-hydroxyvitamin D3-1αをコードする遺伝子の表現を減らします。ヒドロキシラーゼ(hydroxylase)。ＭＥＰＥは、主に、骨芽細胞、骨細胞、および歯芽細胞によって、ならびに低リン血性骨軟化症に関連する腫瘍によって発現される。 それは525aa58kDa蛋白質、またosteopontinを含んでいる短いインテグリン結合の配位子相互に作用する糖蛋白質家族のメンバーを符号化します。 MEPEは、骨芽細胞および破骨細胞の機能を調節し、骨の石灰化を阻害し、支持することができる。38MEPEはナトリウム依存性腎尿細管リン酸再吸収を阻害することができるが、リン酸代謝におけるその役割は、血清リン酸またはカルシトリオール値を変ＭＥＰＥは、骨芽細胞表面上のＰＨＥＸの基質と関連しており、その基質として機能し得る。44
