Karen Titus
December2014—貧血は分類器の目にあります。 それは”美しさを見る人”と言ってほどエレガントではありませんが、それははるかに重要です。 貧血を効果的に治療および診断できるようにするには、「赤血球の減少を引き起こしている原因を知る必要があります」とSherrie Perkins、MD、PhDは今年AACCのワークショップで話しています。
から選択する定義がたくさんあります,博士は言いました. ユタ大学/アルップ研究所、ソルトレイクシティのパーキンス。 最も基本的なレベルでは、貧血は、組織に十分な酸素を輸送して送達する血液能力の低下によって特徴づけられる病理学的状態であると彼女は指摘 要するに、貧血は病気の症状であり、病気そのものではありません。
dr.Perkins
貧血を確立するために使用される最も一般的なCBCパラメータには、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、赤血球濃度、および平均小体ヘ “それは私達にいくつかの非常に良い情報を与えるだろう”と彼女は言った、ヘモグロビン濃度とヘマトクリットの有用性は、変化した血漿量、慢性酸素化状態、およびヘモグロビン変異体/ヘモグロビン症によって影響される可能性があるので、それは完璧ではない、と彼女は言いました。
NHANESの定義では、正常成人ヘモグロビンの下限値（10歳から44歳）を使用しています：男性では13.2g/dL、女性では11.7g/dL。 小切手帳バランサーの間で一般的な技術に依存しているWHOは、”物事を少し簡単にするためにラウンドする傾向があり、男性では13.0g/dL、女性では12.0g/dLにその定義を基づかせている。 これを超えて、博士。 Perkins氏は、妊娠中の子供や女性では許容レベルが低いことがよく理解されていると述べています;アフリカ系アメリカ人の人口もわずかに低い（0.5〜0.6g/dL）値を持つ傾向があります。 男性は女性よりもわずかに高いヘマトクリットレベルを有する傾向がある—また、”完全に正常”であると考えられている、と彼女は言った。
それを理解するためには、「私たちは赤血球がどこから来たのかを知る必要があります。”通常の条件下では、骨髄赤血球産生は一定である。 正常な７ ０ｋｇの成体ＲＢＣ質量は、約２，０ ０ ０ｍｌ、すなわち３ ０ ０×１ ０ ９Ｒｂｃｓ／ｋｇである。 正常なRBCの寿命は100から120日です、従ってrbcの生産か寿命に影響を与えるどの変化でも貧血症を引き起こすかもしれません。 補充はエリスロポエチンのような要因によって拡散の十分な骨髄のhematopoieticプール、栄養素および刺激を要求します。
実用的なレベルでは、さまざまな定義と症状が興味深い分類の課題を生み出します。 歴史的に、Perkins博士によると、人々はCBCデータと赤血球の形態、主に平均小体体積（すなわちRBCサイズ）を使用しました。 このスキームの下では、貧血は小球性（95fL）であると決定された。 これは有用な病態生理学的洞察を提供するため、一般的な診断アプローチのままです。
貧血分類について考えるもう一つの有用な方法は病原性である。 貧血は、増殖または成熟の障害のために発生する可能性があります。 これは、再生不良性貧血または骨髄異形成症候群のような疾患のような骨髄に関連している可能性がある。 腫瘍はまた、骨髄浸潤を引き起こし、赤血球産生のための骨髄能力を低下させる可能性がある。 他の可能な犯人はビタミンの不足を含んでいます;薬剤、放射、または伝染からの骨髄の抑制; および慢性疾患/炎症。
一方、貧血は赤血球の破壊（すなわち溶血）の増加によって引き起こされる可能性があります。 短縮されたRBC寿命は、多くの場合、膜または酵素欠損などの赤血球の固有の異常に起因する。 それはまた赤血球（例えばマラリア）のhemoglobinopathies、免疫基づかせていた溶血性貧血、伝染、または脾臓の取り外しによって引き起こされる場合もあります。 最後に、明白な古い失血があります。
パーキンス博士は病原性分類を三つの基本的なカテゴリーに分けた。:
- 低増殖性：骨髄損傷、欠乏症（例：
- 成熟障害：骨髄異形成症、およびビタミンB12および葉酸欠乏などの他の状態;
- 出血または溶血による急速なターンオーバーにより、赤血球を十分に置換
貧血を分類するのに役立つパラメータは何ですか？
網状赤血球数は、骨髄応答があったかどうかを識別するための最良の方法である、と博士は述べています。 パーキンズは、hypoproliferative貧血とRBCの寿命または失血の問題と関連しているそれらを区別する最もよいテストであり。しかし、
網状赤血球数は必ずしも容易ではなかった。 手動で行われた場合、不正確さの20〜25％の高度がありました。 “そして、あなたは良い網状赤血球数を得ることができるように手動で赤血球の膨大な数を数えなければなりませんでした。”
幸いなことに、このパラメータは計数室から自動CBC分析装置に移動しました。 より最近の分析装置のいくつかでは、未熟な網状赤血球画分、有核赤血球、網状赤血球ヘモグロビン濃度を含む網状赤血球の亜集団を見ることさえ可能である。 有用な方法で貧血を理解するためには、パーキンス博士は、貧血の程度について網状赤血球数を修正する必要があると述べた。 「それはまた、私たちが良い骨髄反応を得ているかどうか、または骨髄レベルで何らかの問題があるかもしれないかどうかを知るのに役立ちます。”
パーキンス博士は、未熟な網状赤血球を興味深い新しいパラメータと呼んだ。 未熟な網状赤血球画分または網状赤血球成熟度指数は、未熟な網状赤血球（最もRNAを含む）と成熟した網状赤血球との比較を可能にする。 「骨髄が反応し始めているかどうかを確認するのに非常に便利です」と、パーキンス博士は、化学療法や移植後の生着からの回復を含む場合に語った。 そのような場合、IRFは増加します。 IRFはまた、鉄欠乏の治療に対する応答を監視するために使用することができますが、パーキンス博士は、このアプリケーションは”非常によく開発されてい 私たちは、これがすぐに利用可能になる前に、今後数年間で進化することを見ていると思います”。
核形成赤血球は新生児によく見られる。 成人またはそれ以上の年齢の子供に見られる場合、それらは異常な所見、通常は極端な赤血球活性または骨髄損傷に関連するものを表す。 Nrbcは、白血球数を偽って上昇させる可能性があるため、Nrbcを特定することが重要です。
最初に実験室で貧血を評価するときは、特定の臨床的質問もすることが重要だとPerkins博士は述べています。 (18ページ参照。）
始めるには良い場所: 貧血は他の血液学的異常と関連していますか？ 血小板減少症または白血球減少症が関与している場合、例えば、白血病、再生不良性貧血、骨髄異形成などを評価するために”骨髄検査をしたい場合があ そうでない場合は、貧血に対する適切な網状赤血球応答があるかどうかを確認してください。 「もしあれば、それは溶血に向かって私たちを指すでしょう」とパーキンス博士は言いました。 “もしそうでなければ、私たちはより古典的な手段でそれを分類できるように、赤血球指数について疑問に思い始めます。”
パーキンスは、いくつかの25年前に血液病理学者としての彼女のキャリアを始めた、彼女はリコール、”私たちは貧血のためにすべての時間を骨のマローを行”それはもはやそうではありません。 今、”あなたは網状赤血球減少症やあなたの血球数や末梢塗抹標本の他の異常を持っている場合、またはあなたがそのようなあなたの貧血を引き起こ”
小球性貧血—貧血について考えるより古典的な方法の一つ—は、鉄代謝障害、グロビン合成欠陥、ヘム合成障害（遺伝性または後天性）を含むいくつかの原因 “そして、時折、鉛中毒でそれを見ることができます”と彼女は付け加えました。
低色素性小球性貧血は複雑な検査アルゴリズムを持っています。 「通常、私たちはCBCとその非常に重要な網状赤血球数から始めます」とPerkins博士は言いました。 鉄の研究を含めることも一般的です。 それらが明確な答えをもたらさなければ、骨のマロウズを見ることは次である。 “多くの場合、私たちはスミアのレビューをしたいです。 標的細胞のような異常な形態を見ると、サラセミアやおそらく他のヘモグロビン症や肝臓病について考えるでしょう。「他に診断上の変化がない場合は、赤血球分布幅（高いRDWは鉄欠乏を示す可能性があり、鉄染色/鉄研究が続くべきである）と赤血球数を検討することを
網状赤血球数は、小球性貧血の根本的な原因を特定するのにも役立ちます。 低いか正常な計算は慢性の無秩序の鉄欠乏、貧血症、thalassemic特性のいくつか、およびsideroblastic貧血症と関連付けられるために本当らしいです。 それが増加している場合、それはヘモグロビン症、赤血球膜障害、または他の溶血性貧血を指す可能性があります。
鉄欠乏性貧血は、世界で最も一般的な栄養不足の一つである、とパーキンス博士は言いました—したがって、それは実験室の仕事への一般的な訪問者です。 考えるべき主蛋白質はtransferrin、transferrinの受容器およびferritinである。 肝臓で産生される急性期反応物質であるヘプシジンもあります。 それは「鉄輸送の重要な病態生理学的メディエーターの1つとして浮上している」と将来の実験室試験で役割を果たす可能性があります。
楕円球は、鉄欠乏を同定するための”非常に良い形態学的手がかり”となり得る。 標的細胞はまれであるが、血小板増加症が存在する可能性がある。 骨髄はより多くの赤血球を作るのに十分な鉄を欠いているので、”そして、しばしば我々は、アニソポイキロサイトーシス（CBC上の高いRDW）”だけでなく、低網状赤血球数
慢性疾患の貧血、すなわちACDは、貧血の二番目に一般的な原因であり、特に病院では一般的な鑑別診断上の考慮事項です。 結局のところ、患者は病気のためにそこにいます。 これはしばしば軽度または中等度の貧血であり、血清鉄が低いことを特徴とする。 しかし鉄欠乏症とは違ってferritinは正常または高められます。 ACDは、慢性感染症（亜急性細菌性心内膜炎、骨髄炎、TB）、膠原血管疾患（関節リウマチ）、炎症状態、および悪性腫瘍で見られます。 “だから、あなたは私たちが病院の設定で見られる患者の広い範囲をカバーしていることがわかります。”
近年、ACDの病因がより明確になってきている。 それは多因子性であるが、主に骨髄に対するサイトカインの影響によるものである。 「IL-1、IL-3、およびIL-6のレベルが増加していることがわかります」—鉄輸送および赤血球形成を調節しない感染および膠原病に見られる炎症性サイトカ これらのサイトカインはまた貯蔵プールに鉄を転換し、それのより少しをRBCの生産のために利用できるようにし、erythroid拡散、エリスロポエチンの応答およびRBCの寿命を禁じるかもしれません。 “我々は慢性疾患の貧血を持っていない患者で骨髄を行う場合、我々は貯蔵鉄として組織球に閉じ込められている鉄の多くを、見る傾向があるが、我々は赤芽球前駆体に行く任意のが表示されません。”
低色素性小球性貧血の形態学的所見を見ると、有意な重複に注意してください、パーキンス博士は警告しました。 「典型的には、慢性疾患および鉄欠乏症の赤血球数の減少が見られるだろう」とPerkins博士は述べた。 RDWは鉄欠乏で増加します;それは慢性疾患で可変であり、しばしば増加しません。 好塩基性の点描はいずれのタイプでも見られない。
慢性疾患の鉄欠乏と貧血を区別するために、鉄の研究が有用であり得る。 血清のferritinは特に優秀なマーカーで、骨髄の鉄の店のための金本位として骨髄の鉄の汚れを取り替え始めています。 それは炎症によって変更されていないので、可溶性トランスフェリン受容体も有用です。 しかし、再び、パーキンス博士は重複する研究の赤い旗を上げました。 例えば、血清鉄は、しばしば鉄欠乏症および慢性疾患の両方で減少し、トランスフェリン飽和および総鉄結合能力に有意な重複もあり得る。 フェリチンは、一方では、頻繁に慢性の無秩序で上がり、鉄欠乏で減ります。 「通常、診断不能なフェリチンがある場合は、先に進んでTIBCを見てください」とPerkins博士は言いました。 それが低い場合、それは慢性疾患の可能性が高い貧血です。 “あなたはまた、あなたのトランスフェリン飽和率とあなたの血清可溶性トランスフェリン受容体を見ることができます”二つの実体を区別す “そして、うまくいけば、すべてのこれらのテストで、あなたは骨髄を行う必要はありません。”
パーキンス博士は、ヘプシジンの展開する物語とACDにおけるその役割に興味をそそられています。 肝臓で合成されたこの鉄調節ホルモンは、2001年に発見されました。 ヘプシジンの発現は、リポ多糖類（感染症由来）およびIL-6（感染症および炎症由来）によって増加する。 それは鉄の十二指腸吸収をブロックするように見える、博士パーキンスは、マクロファージからの鉄の放出をブロックすると述べた。 “だから、これは我々が慢性疾患の貧血を持っているときに変更されるホルモンかもしれません。”そして、それは減少した鉄を説明することができますが、これらの障害でしばしば見られる増加または正常なフェリチン。
ヘプシジンは、質量分析により血液中および陽イオン交換クロマトグラフィーにより尿中で測定することができる。 抗体検査は開発中ですが、ヘプシジンは血清タンパク質複合体に結合しているため、必ずしも正確ではありません。「それにもかかわらず、彼女はヘプシジンレベルの測定が最終的にACDおよび遺伝性ヘモクロマトーシスを含む鉄貯蔵障害の診断および分類に役立つと予測しました。
いわゆる機能性鉄欠乏症のCBC検出も有望だと彼女は言った。 典型的な鉄の調査は赤血球の全体の寿命を反映しないし、こうして早い不足か処置の応答に敏感ではないです。 鉄での治療後にヘマトクリットレベルが上昇するのに10日から二週間かかることがあり、網状赤血球ヘモグロビンレベルの使用は、鉄療法への早期反応に関する情報を提供する。 この測定は、耐性鉄欠乏の治療モニタリングに有用であるだけでなく、赤血球生成のエリスロポエチン刺激が応答を評価するために他の障害で使用されている場合にも役立つ可能性があるとPerkins博士は述べています。 「これは今後2〜5年で一般的な利用になると思います。”
網状赤血球ヘモグロビン含量は、光および/または前方散乱特性に基づいて網状赤血球の赤血球体積およびヘモグロビン含量を測定するフロー型シ 基準値は典型的には30.8pg/網状赤血球であるが、下限は28pgである。 「過去3〜4日間に産生された赤血球の早期反応に関する非常に優れたデータを実際に提供します」と彼女は言い、IV鉄療法またはエリスロポエチン応答
パーキンスは、正常細胞性および溶血性貧血になった—医療緊急事態である可能性が高いもの。
病原的には、正常球性貧血は、赤血球産生の適切な増加に伴う貧血（通常は出血性貧血または溶血性貧血）、骨髄応答の障害を伴う貧血（無形成、低形成、浸潤、骨髄異形成）、およびエリスロポエチン分泌の減少に伴う貧血（腎および肝性貧血”私たちの病院ベースの集団で非常に一般的に見られる”とパーキンス博士は述べている）に分類することができる。
これらの貧血を評価することについて根本的なことは何もありません。 「私たちは塗抹標本を見て網状赤血球数を取得したいと思っています」とPerkins博士は言いました。 しかし、これらはしばしば正常細胞性貧血の病因の根底にあるので、肝臓、内分泌、または腎疾患のための良好な臨床情報またはスクリーンを得るため 慢性疾患の早期（前細胞性）鉄欠乏または貧血のための鉄研究もまた保証されるかもしれない。 正常細胞性低増殖性貧血のいくつかのケースでは、骨髄生検も有用である可能性があります。
網状赤血球が増加している場合は、”出血性または溶血性貧血の可能性について多くの歴史的情報を知りたい。 ビリルビンとLDHを増やした場合は、溶血について考える必要があります。”
腎、肝、内分泌機能も網状赤血球が正常か減少しているかを調べる必要がある、と彼女は続けた。 またエリスロポエチンのレベルを評価し、腎臓病、肝臓病、または内分泌の失敗の貧血症の可能性を考慮することは賢いかもしれません。 血清鉄が低いと、慢性障害の貧血または早期鉄欠乏の可能性が生じる。
末梢塗抹標本の評価は、正常細胞性貧血の評価に非常に有用であり得る、とパーキンス博士は述べている。 有核赤血球または白質赤血球芽球症を見ることは、造血または転移性腫瘍または骨髄線維症による骨髄の浸潤のような骨髄炎の過程を示唆する。 これは、芽球またはリンパ腫細胞のような異常な血液細胞の存在と同様に、骨髄を促すであろう。
溶血性貧血は典型的には正常細胞性貧血であるが、特に網状赤血球数が非常に高い場合には、わずかに大細胞性である可能性がある。 それらはまた、LDHの増加、ビリルビンの増加、ハプトグロビンの減少、およびしばしば組織に沈着し、尿中に見られる不溶性酸化鉄であるヘモジデリンの証拠など、RBC破壊の生化学的証拠によって特徴付けられる。
“病態生理学的には、”博士は言った。 パーキンスは、「溶血を引き起こす欠陥が赤血球自体の欠陥に起因する内在性であるかどうかについて考えたいと考えています。”これには、膜および酵素欠損およびヘモグロビン症が含まれる。 外因性の原因は、通常、免疫を介した溶血または赤血球への物理的損傷-毒素、薬物、または微小血管症プロセスへの曝露によって引き起こされる。
ラボは、微小血管症性溶血性貧血（MAHA）を特定する必要があります”彼らは医学的緊急事態である可能性があるため。”微小血管症性溶血性貧血は、不適切な血管内凝固によって特徴付けられ、赤血球破壊による血小板および溶血性貧血の消費につながる。 パーキンス博士は、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、および播種性血管内凝固（DIC）の三つの主要なタイプのMAHAを同定した。
ttpに関連する凝固は重度の中枢神経系症状を引き起こす可能性があり、治療のために血漿交換を必要とすることが多い。 HUSは志賀毒素によって引き起こされ、農業で使用される肉や水を汚染する牛の糞便廃棄物の不適切な取り扱いで発生し、多くの場合、1993年の箱の大腸菌の大流行とホウレンソウや他の野菜に関連する後の大流行のジャックを思い出して、多くのプレスを受けると彼女は言った。 このうち、DICは、感染症、産科合併症、外傷、腫瘍などの原因が血管内凝固/凝固の大規模な誘導につながる可能性がある病院で最も一般的に見られるもので 「DICの診断を行う場合、おそらく私たちが使用できる最も具体的なものは著しく上昇したD二量体です。”血小板の減少、ヘマトクリットの減少、およびshistocytesは特異的ではありません。 「しかし、不適切な凝固を治療するために根底にある障害を治療する必要があるため、DICを特定することが重要です。”
要するに、貧血、血小板減少症、および塗抹標本上のshistocytesの存在に基づいて、ラボが微小血管症性溶血性貧血を疑うならば、”原因を特定するために追加の検査を行う必要がある”とパーキンス博士は述べた。 “だから我々は、凝固、志賀毒素、およびADAMTS-13のためのテストを行います。”ADAMTS-13欠乏症はTTPを識別します。 上昇したＤ−二量体は、前述のように、ＤＩＣに連結される。 そして、どちらもそうでない場合は、”我々はHUSを検討し始めることができます。”
パーキンス博士は、巨赤芽球であるか否かにかかわらず、大細胞性貧血に対処することによって彼女の話を締めくくった。
そうでないものは肝疾患、甲状腺機能低下症、骨髄異形成症と関連しているが、巨赤芽球性大細胞性貧血はビタミンB12および葉酸欠乏症と関連している。
大球性貧血の患者では、検査室は血液塗抹標本から始めるべきである。 “我々は、任意の過分節好中球やマクロ卵球を持っていますか？「前者は巨赤芽球性貧血の重要な形態学的手がかりであり、B12および葉酸試験につながるはずです。 B12の低下は、吸収不良につながるGI原因の方向を指すべきである。 葉酸の減少は、食事不足、GI疾患、または妊娠、幼児期、または慢性溶血の要求に起因する可能性があります。
過分節性好中球の欠如は、非巨赤芽球性貧血の方向に向かうはずである。 網状赤血球数を見てください。 それが増加している場合は、認識されていない溶血や出血があるかもしれません。 それが正常または減少している場合は、アルコール毒性、甲状腺機能低下症、または肝疾患などの病因を考慮してください。
そして、これらのアプローチのいずれも答えをもたらさない場合、骨髄異形成や再生不良性貧血などの巨赤芽球性貧血の骨髄関連の原因を除外す 骨髄異形成はおそらく最も一般的であり、特に高齢の患者では、骨髄の他の異形成性変化、例えば、低葉化および低顆粒化好中球および芽球に見られる。
彼女の広範な調査にもかかわらず、パーキンス博士はヘモグロビン症やその他の貧血の原因については言及しなかった。 それは一般的な問題であり、彼女は”貧血を引き起こす可能性のある膨大な数の異なる病理学的プロセス”と指摘した。”
貧血、その原因、関連する検査とデータ（新たな血液分析器パラメータを含む）は、”特定の患者の原因を特定しようとすると圧倒的に感じる”と彼女は言った。
“適切な治療法を確立できるように、貧血の原因を効率的かつ費用対効果の高い方法で特定するために、検査室検査を効率的に利用したいと考えてい 巨赤芽球性貧血を患っている患者ほど邪魔なことはありませんこれらの鉄の研究をすべて持っていますそして骨髄を注文しました合理的に駆動されていない他の複数のテストを持っています それは散弾銃のアプローチの多くである。”
血液分析装置、21-38ページ
パーキンス博士の最初のステップは何ですか？ “私は停止したい、”彼女は言った。 “本当に停止し、考えています。「CBCに基づいて貧血を特定したら、血液塗抹標本の形態学的特徴を見て、他のCBCデータを見て、臨床歴からの手がかりを収集するために注意深く耳を傾け 「その後、その時点で、私は臨床医と話をして、病因を定義し、適切な治療を推進するのに役立つ、費用対効果の高いテストを注文できるようにします。”
カレン-タイタスは、今日の編集者と共同編集者を貢献しています。
