要約
サラセミアおよびその他のヘモグロビン症は、地中海諸国の重要な健康上の問題を構成し、国民の健康システムに多大な感情的、心理的、経済的負担をかける。 最近の年の新しいキレート剤の開発はthalassaemiaの処置とthalassaemic患者の生活環境基準の主要な影響をもたらしました。 新しいイニシアチブは、費用対効果の高い診断と治療アプローチの開発のためのツールとして、鉄キレート療法の最も適切な管理と利用可能な鉄キレート剤の正しい使用をサポートするガイドラインの定義のために役立つサラセミ患者のためのレジストリを確立し、保健のイタリア省によって推進されました。 本研究は、イタリアのサラセミ集団における鉄キレート化の実践の現在の状態の評価のために収集された予備データの分析を表し、治療介入が広く異なる患者の年齢層でどのように異なることができるかを説明しています。
1. はじめに
サラセミア大は、生涯にわたる輸血を必要とする慢性進行性ヘモグロビン障害である。 しかし、適切な治療がない場合、鉄過負荷は、重大な臓器損傷、罹患率、および死亡率を引き起こす可能性のある慢性輸血の臨床的結果である。 過去のデータは、輸血依存患者の鉄過負荷が致命的であるだけでなく、通常は心臓合併症に関連する早期死亡を引き起こすことを示している。
過剰な鉄の除去には鉄キレート処理が必要ですが、治療の有効性と成功は治療の種類とタイミング、および患者の治療への遵守に大きく依存します。
キレート剤、デフェロキサミン（DFO）のみが長年にわたって利用可能であった。 DFOは頻繁な輸血による鉄の積み過ぎの患者の臨床使用のために（を含むthalassaemiaおよび他の生来の貧血症）承認され、現在まで、既存の国民か国際的な指針に従って、 最後の50年では、deferoxamineは根本的に注入依存した患者の予想を変える安全、有効であると証明しました。 但し、この温和な安全および効力のプロフィールにもかかわらず、注入ポンプの迷惑の親の管理は、（夜通しのsubcutaneous注入のために5から7夜/週）、非常に最も若い さらに、主題のほぼ10-15%はhypersensitivityによるこのキレート剤を使用してないですまたは有毒な副作用および患者の大半は悪い生活環境基準のために処置と関連付け
これらの困難は、近年、経口投与可能な化合物の探索を促した。 研究は複数の興味深い分子の同一証明をもたらしましたが、これらの中で、2つの代理店だけヨーロッパの市場で利用できるようになりました:deferiproneおよびdeferasirox。
デフェリプロン（DFP）は1999年に承認され、長年にわたりデフェロキサミンが禁忌または重篤な毒性を示した患者の治療のためにヨーロッパで利用可能な唯一の経口キレート剤であった。 その使用は、コンプライアンスと生活の質の面で大幅な改善を決定しました。 さらに、DFPはdfoよりも鉄の心毒性に対する保護においてより効果的であり、したがって患者の生存を増加させ、有意な罹患率を減少させるという臨床
これらの知見はまた、鉄過負荷の治療における世界的な改善と毒性の低下を得ることを目的とした両薬剤の併用を刺激した。 特に，これら二つのキレート剤との併用療法は，患者が鉄排せつおよび毒性において変化する応答を有し，それらの併用は全体的な鉄排せつを増加させ，毒性を低下させる可能性があるという観察に由来する。 デフェリプロンは、細胞膜を横断することができ、したがって、DFOにアクセスできない鉄のプールに到達することができ、キレート化され、最終的に排泄され
イタリアでは、deferiproneは1997年に欧州のマーケティング承認前に国家管理プログラム内で導入されました。 その時、532の臨床センターからの86の患者は新しい口頭キレート環を作る処置を規定されました。 このプログラムには小児患者（10.9％が6-11歳）が含まれていましたが、6歳未満の子供は登録されていませんでした。
長年の間、DFPは、単独で、またはDFOと組み合わせて、心臓鉄過負荷を軽減する必要がある高齢の小児および成人にとって好ましい治療法となった。 2010年、欧州医薬品庁（EMA）は、スポンサーと自発的な臨床試験からの証拠に基づいて、”公開された文献からのデータは、デフェロキサミンを有する患者よりもFerriprox治療患者の心臓病および/または生存率の増加を示すApotex研究の結果と一致している”と報告した登録書類を更新した。
最近、新しい経口キレート剤、deferasirox（DFX）は、7mL/Kg/die以上を輸血した場合、6歳以上の成人および小児に対してヨーロッパで承認されています。 プロダクトはまた子供のための第2ラインとしてベータthalassaemiaの2-6年承認され、7mL/Kg/dieよりより少しまたは他の注入依存した貧血症と輸血されます。 その長い半減期（11-19時間）は、24時間の治療範囲内で血漿レベルを維持することを可能にし、便利な1日1回の経口投与を可能にする。 長期的なデータは、小児および成人の両方の患者において、deferasirox療法による増加または予期しない有害事象を示していないが、最近、血球減少症および腎毒性のいくつかの証拠についていくつかの懸念が提起されている。 ＤＦＸは，不快な味と胃腸の性質の重篤ではない有害反応の高い割合が受容性と一般的に期待される利点を低下させても，コンプライアンスと生活の質の点で好ましいキレート剤であると思われる。
分化した作用機序と組織感受性を持つ代替療法の利用可能性は、サラセミ患者の生存と生活の質の継続的な改善に重要な役割を果たす可能性が しかし、利用可能なキレート剤の最適な使用に関するコンセンサスガイドラインはまだ準備中です。
各キレート剤の使用から最も利益を得ることができる患者集団の特性を特定することは大きな関心事であろう。 将来の比較対照試験の欠如では、我々は異なるキレート剤の現在の使用と処方の基礎となる医学的決定の分析から有用な情報を得ることができる。 そのような現在の使用の重大な評価は、既存の指針および規定する規定を考慮して、これらの救命の薬剤の理論的根拠の使用を励ますべきである。
1.1. 研究の目的
イタリアでは、”タラサ血症のための地域間ネットワーク：鉄過負荷の診断および治療介入のためのHTA”は、イタリアの保健大臣によって最近推進され、設立されたプロジェクトである。 このプロジェクトの枠組みの中で、サラセミア患者のレジストリが設計され、異なるキレート剤の利用を含むサラセミア主要な患者の特性と疾患管理の評価のための柔軟なプラットフォームを提供するように設定されました。 収集されるその他の情報には、治療の結果、有害事象率、鉄沈着評価のための方法論、および治療の費用が含まれる。 プロジェクトはまだ進行中であり、最終的な結果は公開されます。
本研究は、レジストリで収集された最初のデータセットの予備報告を表しています。 データは、（a）二つの経口キレート剤DFPとDFXの導入後11年と5年の研究集団の人口統計学的特性を評価することを目的とした有病率研究を実行するために使用されている、それぞれ、（b）異なる年齢のサブセットの患者の大規模なコホートにおける鉄過負荷の現在の管理。
2. 材料および方法
2.1. 研究デザインとサイト
これは、鉄キレート化処理に関する多施設、横断的研究です。
2.2. 研究集団
研究集団は、15の参加臨床センターにおけるβ-サラセミアの主要およびキレート化治療下の診断が確認された被験者で構成されています。(i)Ospedale”Madonna delle Grazie”U.S.Dipartimentale Ematologia-DH talassemia(Dr.A.Ciancio)、(ii)A.O.Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia(Dr.D.D’Ascola)、(iii)Ospedale”Madonna delle Grazie”U.S.Dipartimentale Ematologia-DH talassemia(Dr.A.Ciancio)、(ii)Ospedale”Madonna delle Grazie”U.S.Dipartimentale Ematologia-DH talassemia(Dr.D.D’Ascola)、(iii)Ospedale”cardarelli”Uos Talassemia Pediatrica Ed emoglobinopatie pediatriche(dr.a.filosa),(iv)a.o.r.N.”cardarelli”U.O.c.Microcitemia(DR.L.Prossomariti),(v)OSP. “S.Eugenio”U.O.Day hospital Talassemia(Dr.P. Cianciulli）、（vi）遺伝学および小児科の免疫学の複雑な操作単位—Microcythemiaサービス大学病院”G.Martino”（博士B.Piraino）、（vii）病院幹部会免疫輸血センター（博士A.Di Caro）、（viii）ヘモグロビン症の診断およ A.O.V.脳(Dr.G.Calvaruso),(ix)U.O.C.血液学-ヘモグロビン症,病院G.ディクリスティーナ,国家の重要性と高い市民専門の会社,ディクリスティーナ,アスコリ-パレルモ(Z.Borsellino),(Ospedale ピトロロ),(xi)P.O.”S.Bambino”U.O.C.Servizio di Talassemia(Dr.G.Colletta),(xii)Talassemia Azienda O.U.Policlinico(Dr.M.A.Romeo),(xiii)Azienda Ospedaliera O.C.R.SCIACCA U.O.S.di Talassemia(Dr.C.Gerardi),(xiv)A.O.Umberto I U.O.s.talassemia(dr.S.Campisi),(Xv)P.O.S.Luigi—S.Curro’U.O.D.Talassemia(dr.S.Anastasi).
このプロジェクトはバジリカータが推進するイニシアチブであるため、レジストリを最初に遵守した地域は主にイタリア南部からのものでした。 この研究の目的のために、これらの最初の参加者センターからデータが収集されます。 現在までに、イタリア全土からの他の血液学的臨床センターは、プロジェクトに付着し、データ収集は現在進行中です。
骨髄移植を受けた患者、または介入研究に参加している患者は、本研究から除外されている。
2.3. 収集されたデータ
各患者について、以下のデータが収集され、分析されている：（a）人口統計学的特性（年齢および性別）、（b）覚醒情報、（c）キレート療法に関するデータ。
2.4. ガイドラインと承認された適応症
三つの異なるキレート剤の推奨および承認された使用に関する詳細は、関連する既存のガイドライン（サラセミアの臨床管理のためのガイドライン。 サラセミア国際連盟—2008;サラセミアの主要および関連障害における鉄過負荷の管理のための実践ガイドライン。 イタリア血液学会—2008年 ; 遺伝性貧血のための輸血鉄過負荷における選択または鉄キレート療法に関するコンセンサスビュー、ヘモグロビン障害に関する英国フォーラム—2008）、および三薬のためにイタリアで入手可能な製品特性の承認された要約（SmPC）から。
2.5. データ分析
記述分析は、カテゴリデータの比率、平均および中央値を連続データの中心傾向パラメータとして、標準偏差(SD)、最小値(min)および最大値(max)を分散パラメータとして使用して、年齢、性別、鉄キレート剤、および参照センターによって行われています。
データは、GCP手順(Italian D.M.15/07/97)、観察臨床研究の分類と実施のためのガイドライン(Italian G.U.n.76,31/3/2008)、および個人データの保護と治療のためのガイドライン(Italian DL196/2003)に準拠して収集された。
3. 結果と議論
3.1. 人口統計情報
2010年10月時点で、合計981人の被験者がサラセミ患者登録簿に参加しているイタリアの15の臨床センターに登録されており、その大部分はイタリア南部に位置していた（表1）。
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最小のセンターでは、10人の患者と149人の患者がケアしていました。 大多数は小児患者と成人患者の両方のケアを受けており、4つのセンターは成人のタラセミ患者のみを抱えていた。
本研究に含まれる患者集団の人口統計学的特徴を表2に要約する。 具体的には、性別分布は男性（47.2％）と女性（52.8％）の間でバランスが取れています。 全球平均年齢（±SD）は30.56±10.47歳であり、最も若い患者は2歳であり、最も古い患者は60歳である。 小児科の人口は調査の人口の11.5%を表し（113の主題は2-18年を老化させます）、患者の95%は45歳またはより若いです。
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鉄キレート療法を受けている患者の年齢分布の詳細を図1に示します。
患者分布は年齢と性別によって階層化されています。
これらの数字に基づいて、我々は二つの主要な考慮事項を導出することができます。 まず第一に、長年の予防の面で行われた多数の努力にもかかわらず、イタリアのサラセミ人口の6％は現在12歳未満であり、11,5％は小児サブセットにあ 第二の観察は、30.56±10.47に増加した患者集団の平均年齢に関係する。 患者の平均年齢は5歳から1965年に27歳に1995年にシフトしたことが報告されている。 DFXはごく最近イタリアで導入されたため、平均年齢のこの世界的な増加は、DFOとDFPの使用に起因する可能性があります。
3.2. 鉄過負荷の現在の管理
本研究に含まれる患者集団（981人）を治療中として分析したところ、495人の患者がDFOによる治療（単独療法または併用療法）を受けて 詳細には、271人の患者（全体の27,6％）がDFOを受けており、185人（18,9％）がDFPで治療され、304人の被験者（31,0％）がDFXを受けていた（表3）。 二つの鉄キレート剤との併用療法は、221患者に投与されました(22,5%),ほぼ排他的に関連して使用されるデフェロキサミンとデフェリプロンの組み合わせとして(12,7%)または逐次療法として(9,5%). 唯一の3(0,3%)私たちのコホートの患者は、シーケンシャル療法でデフェロキサミンとデフェラシロックスを受けていることが報告されました。
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中心による分析は異なった臨床中心間のキレート化療法の規定的なアプローチで大きい可変性を示す。 DFOの処方率は、患者の8.1％から70.8％まで変化し得るが、DFP単独療法の処方率は、参照センターに応じて3,8％から49.5％の範囲である。 最後に承認された薬物であるDFXは、ほぼ独占的に単独療法として使用されています。 DFO+DFP併用療法のみがより一貫して処方されているようです。
年齢別のキレート剤の分布を図2に示します。 大人の患者は4つの利用できる治療上の選択（結合された処置と単独療法の3つのキレート剤）の間で均等に配られるようです。 それどころか、小児科の人口で、口頭キレート剤（72,6%）を規定するための明確な好みがあり、deferasiroxは大きいこの年齢別グループ（64.6%）の好まれたキレート剤です。
小児科および大人の人口の鉄のキレート化の処置。
これらのデータは，各鉄キレート剤の処方速度の点で多くの違いが異なる年齢層に存在することを示している。 これらの違いは、承認された製品ラベルまたは表4に詳述されている既存の臨床的推奨事項に基づいて部分的にのみ説明することができる。
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この点で、処方された鉄キレート療法を変更するための医学的理由を探求することを目的とした参加臨床センターと実施している構造化されたイン 一方、インタビューされたすべての研究者は、心臓鉄過負荷を同時併用療法を開始する理由と考えている（”サラセミアのための地域間ネットワーク”プロジ この規範的なアプローチは医者がdeferiproneに（主にDFOと関連付けて使用される）鉄の心臓積み過ぎによる心臓危険の場合には鉄のキレート剤として重要な役割を特
図3は、異なる年齢層における異なるキレート処理の変化を解明しています。
年齢別に層別にした鉄キレート化処理。
特に、本研究によって導出された処方率とSmPCおよびガイドラインで報告された推奨される用途との比較は、以下を強調している。
2-5歳
現在、6歳未満の小グループの35％以下がDFO単独療法を受けており、この年齢グループのファーストライン療法として承認された唯一の鉄キレート剤 それらの60%に口頭キレート剤の処置(DFX)を使用して、この使用が承認されるか、または推薦されないので、オフラベルの使用として考慮されるべきです。
また、この年齢のサブセットでDFPと組み合わせてDFOを使用することは非常にまれです。 主要な心臓鉄の積み過ぎがこの年齢別グループで期待されないので、単独療法はより容易で、最も適切な処置を表すべきです。 残念なことに、これまでのところ、この年齢群において有効性および安全性を実証した唯一の単独療法は、dfoであるが、夜間の皮下投与経路は最年少の患者 この年齢別グループのDFOへの悪い承諾はより若い子供の十分な口頭キレート剤の調査を行なうために要求する問題である。
6-11歳
経口キレート剤による単独療法は、この年齢層で最も多く使用されている治療選択肢であり、DFPを使用している患者の13.5％、DFXを使用している67.6％ このグループの処方率は、新しく市販された経口キレート剤DFX（2006年にヨーロッパで承認された）の最年少のサラセミア患者の間で急速に普及しており、主にdfoに関連するコンプライアンス問題を克服することができる便利な一日一回投与によって支持されており、DFPの三回投与と積極的に比較されている。
12-17歳
この年齢サブセットにおけるキレート療法は、上記と同様の傾向に従う。 Deferoxamineを受け取っている青年のパーセントは13%および口頭キレート剤がティーネージャーおよび青年の70%に使用されると低くあります。 青年のグループの結合されたDFO+DFPの処置は強く増加します。 同時投与は、この年齢層における治療の11.3％を占め、逐次療法は3.8％を占める。 このデータは、心臓障害を避けるために、またはより悪い場合には、明白な心臓鉄過負荷を修正するために、この年齢層で堅牢な鉄キレート化プログラムを しかし、併用（同時および逐次の両方）はまだ承認されておらず、安全性/有効性に関する自発的なデータは、うまく設計された大規模な管理された研究で確認されるべきであることに留意すべきである。
18-45歳
DFO（単独またはDFPとの併用療法のいずれか）で治療された患者の割合は年齢とともに増加し、30-40％を26歳以上の患者を占めています。
興味深いことに、経口キレート化の練習は、高齢の患者では最年少と比較して根本的に異なることに注意してください。 実際、DFPの使用は（単独でまたはDFOを伴って）DFXは患者の25%だけで使用されるが、18歳の上の注入依存したthalassaemic患者の40%のための現在の療法を表します。 二つのキレート剤（DFO+DFP）の併用投与は、思春期のグループのようにほぼ25％で選択された治療法を表しています。
最後に、私たちのコホートでは、30歳以上の2人の患者がDFO/DFX併用療法（シーケンシャルモダリティ）で治療されることが報告されました。 しかし、この使用は許可されておらず、安全性、有効性、および利益/リスクを評価するための適切な研究が保証されています。
>45 年
dfoの使用（単独または組み合わせ）は、45歳以上のサラセミ患者に対して選択された治療法であり、続いてDFPが24.5％の患者に使用されている。 逆に、単剤療法としてのDFXの使用は10％と低くなる。
4. 結論
この研究では、マーケティング承認の承認がないにもかかわらず、dfoが若い子供の治療からどのように除外されているか、および予想されるコン このコンプライアンス上の利点は、安全上の理由から拒否されることが多いDFPの場合はあまり認識されません。 しかし、EMAはDFP SmPCを更新し、現在のガイドラインでも示唆されているように、心臓鉄キレート化の潜在的な優位性を明確に示しており、この勧告が臨床実
結論として、近年の処方習慣の主な変化は、新たに承認された経口キレート剤DFXの使用の劇的な増加に関係しています; これは、以前に治療されていない患者（2歳以降）だけでなく、DFOの代わりに高齢の小児および成人においても特に頻繁に起こる。
さらに、この研究では、まだオフラベルで処方されている患者の数が強調されています。 これは、2-6歳の年齢層（総人口の2,3％および小児人口の20,3％）における経口キレート剤DFXの使用およびdfo+DFPの組み合わせのすべての使用の場合である。
最後に、45歳以上の患者は、主にDFOまたはDFPを単独療法として、または組み合わせて現在の治療法を変更することに消極的であることに注意するこ この証拠は、患者の予後と安全性に2つの重要な意味をもたらします。 一方では、わずかに異なる作用機序を有する二つのキレート剤の使用は、サラセミ患者の全生存を有意に延長している。 第二の観察は、よく制御されたキレート化が達成されると、コンプライアンスの問題（成人集団ではほぼ完全である）は無視できなくなり、幸福の維持が患者と処方者の両方にとって第一の目的になるということである。
謝辞
“サラセミアのための地域間ネットワーク：鉄過負荷の診断と治療介入のためのHTA”は、イタリア保健省とサラセミアの治癒のためのイタリア財団”Leonardo Giambrone”
