Charlotte Bath
February25, 2019
進行頭頸部癌の一部の患者は、免疫療法で耐久性のある反応を達成する可能性があり、最近の試験結果は、第一選択免疫療法が再発または転移性疾患の患者の生存を増加させる可能性があることを示唆している。 しかし、この治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択し、治療関連毒性を管理することについての懸念が残っている。 頭頸部癌に対する免疫療法の使用に関する進歩と懸念は、シカゴのノースウェスタン大学のRobert H.Lurie Comprehensive Cancer CenterとFeinberg School of Medicineが主催する2018学際的な頭頸部シン1-3
Tanguy Seiwert,MD
Tanguy Seiwert,MD
“私たちは今、以前は前代未聞だった免疫療法から4年離れた転移性頭頸部癌の患者を抱えています”と、シカゴ大学医学部血液腫瘍学部門の医学助教Tanguy Seiwert、MDは述べています。 最終的には、免疫療法は、おそらく多くの癌の種類のために、間違いなく頭頸部癌のために、私たちが行うすべてを変更しようとしています。”
応答の持続時間
ジェフリー A. ノースウェスタン大学のRobert H.Lurie Comprehensive Cancer Centerの医学教授であるSOSMAN、MDは、いくつかのタイプの癌の免疫チェックポイント阻害剤の開発におけるマイルストーンをレビューしました。 抗細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4（抗CTLA-4）剤の試験では、”最初の研究では約10％から15％であったため、重要な発見は何人の患者が反応したかではなかった”と指摘した。”それは答えた人々の間で”潜在的に生涯にわたる”利益でした。
Jeffrey A. Sosman,MD
同様に、抗プログラムされた細胞死タンパク質1（抗PD–1）剤ニボルマブでは、「本当の主要な発見は応答速度ではない」とSosman博士は述べた。 “それは応答の持続時間です。「これらの反応は進行中であり、継続的な治療を受けていない多くの患者で維持されています。 “どのくらいの患者が治療を受けるべきかはまだ不明です”と彼は付け加えた。
免疫療法は皆のためには機能しませんが、Seiwert博士は認めましたが、それが機能するとき、”その患者は決して忘れません。 これらの処置は化学療法または放射線療法を含む他の様相と非交差抵抗力があり、私達が持っている何か他のものと異なっている耐久性を有する。”
最初の行の設定に移動しますか？
「最近まで、転移性頭頸部癌の患者にとって状況はかなり悲惨でした」とSeiwert博士は述べた。 「私たちは多くの患者を先行して治療しますが、病気が転移するとうまくいきません。”セツキシマブを用いた奏効率は”わずか約10％である”と彼は報告した。 “無増悪生存期間はセツキシマブで約2ヶ月であった。 全生存期間は約6ヶ月であった。 効果的な治療は、満たされていない大きな必要性でした。”
“私たちは今、以前は前代未聞だった免疫療法から4年の転移性頭頸部癌の患者を抱えています。”
-Tanguy Seiwert,MDTweet this quote
二つのチェックポイント阻害剤、ニボルマブとペンブロリズマブは、プラチナ含有化学療法の後または後に頭頸部の再発、切除不能、または転移性扁平上皮癌および疾患の進行を有する患者に対して承認されている。 ドクター-オブ-ザ-イヤー しかし、Seiwert氏は、近い将来、ペンブロリズマブは”最初の行に進む可能性がある”と指摘しました。”
欧州腫瘍学会（ESMO）2018会議で報告されたKEYNOTE-048研究の結果4は、進行頭頸部癌患者の全生存率が、プラチナ、フルオロウラシル、セツキシマブの標準的な極端なレジメンと比較して、第一選択ペンブロリズマブ単独で有意に改善されたことを示した。 プログラムされた細胞死リガンド1（PD-L1）の高発現を有する患者の間で、全生存期間は14.9ヶ月対10であった。極端なレジメンのための7ヶ月—39％の改善。 PD-1発現が低い患者では、全生存期間は極端なレジメンでは12.3ヶ月対10.3ヶ月であり、22％の改善であった。
「これらの治療法を先に進めることは理にかなっている」とSeiwert博士は語った。 「免疫療法剤を免疫能力の高い患者に移すと、実際にはより良く機能しますが、おそらくもう少し免疫毒性と関連しているでしょう。”
Seiwert博士は、近い将来に第一選択のペンブロリズマブが承認されることを期待していると述べた。 “これらのデータは実践的に変化しています。 ケアの基準は文字通り私たちの足の下で変化しており、私はそれが今後数年間で変化し続けると思います。 私の希望は、将来的には、それはフリーサイズの治療ではないということです。 私たちは実際に免疫療法をパーソナライズします。
改善の余地
基調講演-048では、ペンブロリズマブのみを投与された患者の客観的奏効率は実際には低かった。 Seiwert博士が説明したように、”これらの治療法は化学療法や標的療法とは非常に異なっています。 患者は適度な応答率だけがあるのに、より長く住んでいます。 それは私達が実際にしたいと思うものである:患者により多くの時間およびまた良質の生活環境基準を与えなさい。「
Seiwert博士によると、まだ改善の余地がたくさんあるという。 「私たちはまだ60％から80％の患者を助けなければなりません。 しかし、少なくとも一部の患者にとっては、転移性疾患の経過を変えることができるという原則の証明があります。免疫療法の組み合わせ
ソスマン博士は、抗PD–1抗体と抗CTLA-4抗体の組み合わせの理論的根拠を説明した。 これは、”t細胞免疫サイクルの両端でのアイデアに基づいており、腫瘍における抗原提示活性化だけでなく、エフェクター相をブロックすることがで「ニボルマブと抗CTLA–4剤イピリムマブを組み合わせることで生存率が改善されましたが、組み合わせの欠点は確かに毒性が増加することです」と彼は指摘しました。
「我々は、併用療法を用いた試験を行うための最も効率的な方法と、どの試験を行うために最も重要であるかを理解する必要がある」とSosman博士は述べた。
「私は、これらの薬剤が局所領域の進行頭頸部癌においても役割を果たすかもしれないと信じています」とSeiwert博士はコメントしました。 多くの試験があり、本質的にチェックポイント阻害剤を化学放射線療法などの他のモダリティへの追加療法として使用しています。 「問題は、これが治癒率を変えるかどうかです」というだけでなく、数ヶ月で生存率を改善します。
「手術前に免疫療法を行う機会もありますが、ネオアジュバント治療のように」とSeiwert博士は述べています。 “私たちは今、約10人の患者でそれについて少しの経験を持っています。 私たちは劇的な収縮を見ますが、これはまだ実験的です。”
応答の予測
“バイオマーカー試験に向けたプッシュが今ある”とSeiwert博士は述べた。 「PD-L1は適度に有用なマーカーであり、腫瘍細胞または免疫細胞上で発現することができる」と彼は付け加えた。「
抗PD–1剤の初期の研究では、「PD-L1を発現しなければ反応しないように見えました」とSosman博士は言いました。 “しかし、これは事実上、任意の疾患で、開催されていません。 関係がありますが、それは黒と白ではありません。 PD-L1陰性である患者は、あなたがそれを定義するにもかかわらず、免疫療法にまだ反応するかもしれません。”
“しかし、PD-L1陰性の患者は、免疫療法にまだ反応する可能性があります。
-Jeffrey A.Sosman,MDツイートこの引用
突然変異の負担は、バイオマーカーとして「最も流行している」とSosman博士は述べています。 「これらの突然変異は必ずしも癌の発症に関連しているわけではありません」と彼は説明した。 “最も高い突然変異率を有する腫瘍は、最も高い応答を有する腫瘍である。 それは軒並みではなく、高い突然変異率を有する患者が反応しない可能性があり、その逆もまた同様であることを知っているが、それは明らかに要因である。「突然変異率の高い癌には頭頸部癌が含まれ、「確かに喫煙は大きな要因です。「
ヒトパピローマウイルス（HPV）陰性およびHPV陽性頭頸部腫瘍の両方」は、多くの遺伝的変化を有することを特徴とする」とSeiwert博士は指摘する。 「あなたが持っているより多くの変化、あなたが癌を認識する免疫系のためのより多くの機会を持っています。 しかし、腫瘍はスマートです: 彼らは本質的に免疫系の周りの方法を把握します。”
“いくつかの腫瘍は免疫学的に”冷たい”ものであり、炎症を起こしていないことが明らかになった。 これらの腫瘍は反応せず、活動的な炎症を有する腫瘍は反応する。 彼らは抗PD–1に反応することができます」とSosman博士は言いました。 “冷たい腫瘍のために、あなたはさらに多くを行う必要があります。 T細胞を取り込むという考えは、多くの方法でアプローチすることができます」と彼は、受容体作動薬、抗体の活性化、必要なT細胞の生成を含むと述べた。 キメラ抗原受容体T細胞療法は、患者のT細胞が癌を認識し、攻撃する能力を高めるためにも使用することができる。
免疫チェックポイント毒性
将来どのレジメンが抗PD–1剤と組み合わされるかは分かっていませんが、”あなたがそれらを組み合わせるほとん
自己免疫はあらゆる臓器系に影響を与える可能性がありますが、皮膚、胃腸（GI）、肝臓、および内分泌器官が最も一般的です。 複数の器官系は、同時にまたは連続的に影響を受ける可能性があり、Sosman博士をレビューしました。 「毒性は主に最初の6ヶ月間に発生しますが、1年または2年後でさえも、いくつかの毒性が見られます。 重度の毒性を発症し、その結果として死亡する2年の患者がいる。 発症は必ずしも予測可能ではない。”
“私はいつもこれが自然な治療であることを患者に伝えます。 それはあなた自身の体の免疫組織をより強くさせます。 そして、彼らはこのアイデアを愛しています”とSeiwert博士は言いました。 “同時に、それはまた、副作用を説明しています。 原則として、免疫療法は自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。 それらのほとんどは、皮膚疾患などの軽度である。 時には、しかし、時間の約1％-3％、あなたは、このような潜在的に生命を脅かすである肺炎などの重篤な副作用を、持つことができます。 しかし、それが早期に認識されれば、あなたはそれを扱うことができます。”
“大部分の毒性は完全に可逆的です”とSosman博士は述べています。 例外は内分泌毒性である。 “患者は甲状腺機能低下症を開発することができ、多分彼らの全体の生命のためのlevothyroxineにあります。 より大きな問題は副腎不全である”と彼は指摘した。 「これらの患者は、私の経験では、生涯ステロイド依存性である。”
毒性/有効性の関係
毒性と有効性の関係は明らかではありませんが、おそらく他にも多くの要因があります。 「毒性が非常に深刻で治療を中止する場合、必ずしも治療が失敗したことを意味するものではありません。 実際には、それは反対かもしれません。”
したがって、免疫療法による副作用は不可欠な指標である、とSeiwert博士は述べている。 「副作用が見られなければ、主な効果はありません。 重要なのは、それらを適切に管理することです。”彼は、彼らが深刻な副作用を経験している言及することを恐れていないように彼の患者に伝えます。 彼は彼らに、「重度の副作用がある場合は、早期に治療すれば治療を続けることができるので、早期に知ることが重要です。「
重複と相乗的な毒性作用
「毒性は一般的に完全に重複しています」とSosman博士は述べています。 「抗CTLA–4では見たことがないと思われる毒性の1つですが、PD-1では糖尿病性ケトアシドーシスが見られます。「この副作用は、糖尿病を患っておらず、700mg/dLのグルコースと7未満のpHでERに来た患者の間で発生しました。 それは治療可能ですが、それは可逆的ではないので、それはあなたが注意する必要があるものです”とSosman博士は述べました。
「重症度は治療に依存し、確かに抗CTLA–4剤はすべての抗PD-1剤よりも毒性が高い」と彼は指摘した。 さらに、「抗CTLA-4剤では、毒性は用量依存的である。 それは抗PD–1剤ではまったく真実ではありません」とSosman博士は言いました。
二つの異なる薬剤を順番に投与すると毒性が回避される可能性があります。 「しかし、同じ薬剤で再挑戦すると、より頻繁に毒性につながる可能性がありますが、時間の100％ではありません」とSosman博士は指摘しています。 「あるクラスの薬剤による高悪性度の有害事象は、他のクラスの安全な投与を妨げるものではない。「
併用療法の数は増えているが、毒性はより効果的な併用免疫療法の主要な障壁であり、一種の「相乗的毒性」を生み出している、とSosman博士は述べてい 約”組合せの60%は等級3および4の毒性と関連付けられます。「生命を脅かす可能性のある筋炎や神経毒性などのまれな毒性は深刻な懸念であり、Sosman博士は共有しています。 しかし、そのような死亡はまれであり、患者の1％未満で”発生していると彼は指摘した。”
最後に、Sosman博士は学際的なケアの重要性を指摘しました。 「これらの毒性を管理するためには、GI、肺医学、内分泌学、神経腫瘍学など、あなたが精通している内科医のグループが必要です。”■
開示：セイバート博士はアストラゼネカ、メルク、ブリストル-マイヤーズスクイブから名誉を受けていますAstraZeneca、Merck、Bristol-Myers Squibbから名誉を受けています; AstraZeneca、Bayer、Roche Molecular Diagnostics、Nanobiotix、Celgene、Naint Pharma、Merck、Bristol-Myers Squibb、およびAduro Biotechのコンサルタント/アドバイザーであり、Merck、Bristol-Myers Squibb、およびJounce Therapeuticsから機関研究資金を受け取り、Merck、Bristol-Myers Squibb、Naint Pharma、Nanobiotix、Bayer、Roche Molecular Diagnostics、AstraZeneca、およびCelgeneから旅行/宿泊/費用を受けています。 Sosman先生はからhonorariaを受け取り、GenentechおよびMSDのためのコンサルタントである。
1. セイワートT: 再発/転移性頭頸部癌に対する免疫療法。 2018年ルーリーがんセンター集学的頭部&首シンポジウム。 2018年11月11日発売。
2. Sosman J:癌のための免疫療法の進歩。 2018Lurie Cancer Center学際的な頭頸部シンポジウム。 2018年11月11日発売。
3. Sosman J：免疫療法による副作用の管理。 2018Lurie Cancer Center学際的な頭頸部シンポジウム。 2018年11月11日発売。
4. Burtness B,Harrington KJ,Greil R,et al:KEYNOTE-048: 再発/転移性頭頸部扁平上皮癌に対する第一選択ペンブロリズマブの第III相試験。 2018年、エスモ-コングレスに移籍。 LBA8_PR. 2018年10月22日発売。
