はじめに
紀元前5世紀にヒポクラテスによって神経学的異常と肝疾患との関連が認められたが、これらの異常の原因となる病態生理学的メカニズムは19世紀後半まで不明瞭なままであった。 肝機能障害は、高濃度で神経毒性である物質の代謝を制限する。 肝疾患の神経学的症状は、精神状態の微妙な変化から昏睡までの範囲である。 この一連の神経学的変化はHEと呼ばれています。
heと非代償性肝疾患との関連は、患者の予後や生活の質に悪影響を及ぼし、治療に費用がかかるため重要である。 この症候群は、進行した疾患を有する硬変患者の50％までに影響を及ぼす。1HEの最初のエピソードの後、1年生存率は42％であり、3年生存率は23％である。2年後の2003年には、米国におけるHEに関連する総病院費用は900万ドルと推定された。3
アンモニアはHE症候群を引き起こす神経毒である。 現在までに、処置の様相はアンモナルの全身の生産にかかわる操作のメカニズムよりもむしろ腸によって作り出されるアンモナルの減少に焦点を
HEの治療に非吸収性二糖類（NADs）の使用を支持する高い内部妥当性を有する臨床試験の数は限られているにもかかわらず、NADsは依然として選択された薬と考えられている。4LOLAは、尿素サイクルとグルタミン合成酵素（GS）の発現を刺激することにより、アンモニア濃度を減少させる。 肝硬変患者では、GSを介したGlnの合成は、アンモニアの解毒のための代替経路を表しています。
肝性脳症の病因
長年にわたり、体内のアンモニアの大部分は結腸細菌叢による窒素生成物の分解によって産生されると考えられていた。 但し、現在の証拠はアンモナルの腸の生産の85%が小腸の隣酸塩活動化させたグルタミナーゼの活動の結果であることを示します。5,6腎臓はまたアンモナルの生成の重要な役割を担い、splanchnic循環に解放されるアンモナルの三分の一または多くを貢献するかもしれません。7
健常者では、血中アンモニア濃度を非毒性限界内に維持する主なメカニズムは、クレブスサイクルを介した尿素産生と肝臓におけるGlnのGS媒介合成である。8肝硬変患者では、肝細胞機能の低下および門脈系シャントの自発的生成が高アンモニア血症の原因である。9このような状況では、アンモニアの処理およびその無毒な化合物への変換は、肝臓、脳および筋肉におけるGln合成によって行われる。8,10
アンモニアは血液脳関門（BBB）を自由に通過し、アストロサイトにおけるGlnの産生に必要とされる。 アストロサイトによるグルタミン酸の取り込みとグルタミン酸とアンモニアからのGlnの生産は、健常者における過剰な神経活性化を防止する。11,12肝疾患では、神経学的異常は低悪性度の脳浮腫と関連しており、これは高アンモニア血症に続発している。 高アンモニア血症を有する硬変患者の脳および脊髄液は、過剰に高いレベルのGlnを含む。 アストロサイトにおけるアンモニアおよびGlnの蓄積は、酸化ストレス、フリーラジカル形成およびミトコンドリアおよびナトリウムチャネル機能不全をもたらし、最終的に細胞内浸透圧を増加させ、浮腫および脳機能不全を引き起こす。13-15脳GSはアンモニアの解毒に寄与しない。 しかし、この組織は総体重のかなりの割合を構成し、そのように生成されたGlnが腎臓におけるアンモニアの生成のための主要な基質であるため、ア10,16高アンモニア血症は、腎臓から内臓循環へのアンモニアの放出を減少させ、アンモニアの尿中排泄を最大70％増加させる;すなわち、それはアンモニア排泄器官になり、したがって、この神経毒の全身的除去を担う。10,17
L-オルニチンL-アスパラギン酸の作用機序
LOLAをヒトで治療するために使用する臨床研究は、ほぼ40年前にドイツで始まった。 LOLAは自然なアミノ酸のオルニチンおよびアスパラギン酸の塩で、アンモナルの解毒にかかわる新陳代謝の細道に主基質を提供します。18,19LOLAの投与は、尿素サイクルおよびGlnの合成を刺激することにより、精神状態を改善し、血清および脊髄液中のアンモニアレベルを減少させる。 LOLAの投与後、血漿アンモニアレベルの正常化は、神経学的症状の発症を遅らせる脳水分含量の減少と付随する。20
オルニチンはカルバモイルリン酸合成酵素Iの活性を刺激し、アスパラギン酸は窒素を供与することによってアルギナーゼの活性を刺激する（図1）。 これらの酵素の両方が尿素の合成に必要である。 LOLAの投与は、アンモニアの血漿濃度を減少させ、尿素の血漿濃度を増加させ、LOLAがKrebsサイクルの活性を増加させることを証明する。21,22肝機能が損なわれると、肝臓で代謝できないアンモニアが筋肉内でGlnに変換される。 従って、Glnは循環の無毒なアンモナル運送者として作用します。7,9,10LOLAの投与後、筋肉GSの活性のために血清Glnレベルが増加する。 しかし、脊髄液中のGlnおよび乳酸のレベルは増加せず、脳浮腫の発症を予防する。 これは、LOLAが周辺部のGln合成を増加させることを支持する。20肝硬変患者におけるアンモニアの解毒の主要なメカニズムは、筋肉によって肝臓を脱出するアンモニアの取り込みおよび筋肉中のGlnへのそ7,16LOLAはオルニチンとアスパラギン酸トランスアミナーゼの作用を増強してグルタミン酸を生成し、GS21によるGlnの合成を促進する（図2）。
LOLAは、脳および末梢組織におけるオルニチンおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼの作用を増強し、グルタミン酸を産生し、GSによるGlnの合成を促進
オルニチンはBBBを通過し、中枢神経系がオルニチンの標的であることを示唆しているが、それが効果を発揮するメカニズムは不明である。 LOLAによる治療後の精神状態の改善は、中枢神経系に対するオルニチンの直接的な効果ではなく、血清アンモニアレベルの低下に続発するアンモニアへの脳の曝露の減少の結果である。22
効能
臨床的に診断されているため、精神状態は臨床試験における治療有効性を確立するための主要なアウトカム尺度と考えられている。 HEの客観的な臨床評価は脳波、p300聴覚誘発電位およびportosystemic脳症の索引(PSEI)の支配的な頻度の分析によって達成される。 この指標は、脳波の結果、数接続テスト（NCT）の結果、asterixisの程度、血清アンモニアレベルと精神状態評価の結果から構成されています。 最小肝性脳症（MHE）は臨床観察者に明らかな症状を示さないため、主要な転帰測定は神経心理学的および神経生理学的検査の結果に基づいている。23
彼は場合によってはエピソード的であり、誘発事象を除去することによって解決されるため、その効果が有効な対照の効果と比較される前にプラセボ HEの管理のための口頭処置として偽薬上のLOLAの優越性は人間モデルで示されました。24-26
p.o.投与時のLOLAの生物学的利用能は82.2±28％、27であり、この経路による投与の有効性はStauchらによって支持された。25このグループの研究者は、West Haven基準に従って、慢性グレードIまたはグレードII HEまたはMHE患者66人において、高蛋白食によって誘発される高アンモニア血症を予防するためにプラセボと投与されたP.o.LOLAの有効性を比較した。 ローラの十八グラムまたはフルクトースの10グラムは、14日間連続して毎日与えられました。 一次アウトカム測定は食後アンモニア濃度とＮＣＴ性能であり，二次アウトカム測定は精神状態とＰＳＥＩであった。 LOLAは、食後のアンモニアレベルの低下においてプラセボよりも優れていた（p
Kircheis,et al.19は、高アンモニア血症およびMHEまたはグレードIまたはII HEを有する126人の硬変患者におけるプラセボの効果と静脈内ローラの効果をWest Haven基準に従っ ＬＯＬＡは、ｎｃｔ性能に関してプラセボよりも優れていた（ｐ ｅ ｔ ａ ｌ．,
彼らはMHEを診断するためにNCTと脳波の両方を使用しました。 これは、精神状態の障害が大きければ大きいほど、ローラの影響が大きいというStauchによる発見を確認しています。
NADsはHEの治療のための最初の選択の薬と考えられています。 NADsは結腸に作用し、腸の通過時間を短縮し、結腸pHを減少させ、非イオン化アンモニアの吸収を減少させ、細菌によるアンモニアの同化を増加させる。28アンモニア産生のわずか15％が結腸に由来するという証拠が示すように、高アンモニア血症の減少に対するNADsの寄与は限られている。
経口ローラの有効性とラクツロースの有効性を比較するために、グレードIまたはグレードIIの20人の患者をPo,et al.、30mLのラクツロースまたは9mgのローラを2週間経口投与する。 研究者の意見によると、用量は最大60mLのラクツロースと最大18mgのローラに調整することができました。24ベースラインアンモニア濃度は120.4±8.1から91に減少した。4±10μ g/dL(p
HE29の管理に対するLOLAの有効性と安全性を決定するために設計されたメタアナリシスには、Kircheis、Stauch、およびPooの研究が含まれ、212人の患者19,24,25この報告によると、プラセボと比較して、LOLAはHEの臨床的改善をもたらした（RR、1.89;95％CI、1.32-2.71;p=0.0005）。 サブグループ分析では、グレードIおよびグレードIIでLOLAがプラセボよりも優れていたことが示されました（RR=1.87;95％CI、1.30-2.68; p
結論
現在、HE療法は結腸で産生されるアンモニアの量を減らすことにのみ焦点を当てています。 しかし、証拠は、腸起源のアンモニアの15％のみが結腸で産生されることを示唆している。 したがって、Heの単独療法としてNADsを使用するための有効な根拠はありません。 LOLAはグルタミン、無毒なキャリアの混合物として筋肉の主要なアンモナル解毒のルートそしてアンモナル貯蔵の活発化を促進します。 したがって、LOLAはアンモニアの全身排除に関与しており、優れた治療代替手段となっています。
p.oの生物学的利用能。 LOLAは82.2±28%、有効性を犠牲にしないでこのルートによって管理されることをそれが可能にする27です。 HEの管理のためのプラセボに対するP.o.LOLAの優位性を支持する十分な証拠がある。 StauchおよびKircheisの調査はlolaの効力がシンドロームのより厳しい形態でより大きく、HEの等級IIIおよびIVのLOLAの効果のそれ以上の検査を保証することを提案
p.o.LOLAと標準療法を比較した対照臨床試験では、LOLAはHeの管理においてNADsと同じくらい効果的であることが示されています。 彼の主な影響は、治療費ではなく、生存率と生活の質を低下させました。 LOLAの投与は、高アンモニア血症およびこの疾患の重症度を低下させるだけでなく、患者の知覚される生活の質を改善する上でも有効であることが証
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彼：肝性脳症。
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LOLA：L-オルニチンl-アスパラギン酸。
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NADs：非吸収性二糖類。
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GS:グルタミン合成酵素。
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Gln：グルタミン。
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PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
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NCT: Number connection test.
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MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
