ivmed-80は、iVeena Delivery Systemsによって開発されている円錐角膜の治療のための一日二回目の点眼薬で、最近FDAによって孤児薬の指定を与えられました。 銅ベースの公式とのこの薬剤は、adjunctiveレーザーの処置または外科介在のための必要性なしでkeratoconusを扱うように設計されている伝えられている最初の目薬です。 ヒトの臨床試験は、今年の上半期に開始される予定です。
初期の動物実験では、点眼薬がウサギのin vivoで中心平坦化と角膜硬化の増加を誘導したことが示されています（図1）、1およびヒト死体の研究では、製剤がヒト角膜角膜ex vivoでリシルオキシダーゼ（LOX）活性と角膜剛性を増加させたことが示されています。2角膜における低LOX活性は、遺伝的および生化学的に円錐角膜の発達に関連している。3IVMED-80製剤は、LOXの補因子に基づいています。 これらの初期の研究からの詳細な結果は、5月にARVOで報告されます。
図1. IVMED-80は、コントロール治療と比較してウサギの角膜視度測定を減少させるのに有効であった。 点眼剤は、ウサギのレーザー手術後1年で従来のCXLに匹敵するレベルに治療の1-4週間以内に角膜弾性率の改善を達成した。
初期の研究成果
初期のin vivoおよびex vivo研究は、iveenaの研究開発ディレクターであるsarah Molokhia博士が主導しました。 CRSTとのインタビューでは、博士。 Molokhiaは、in vivo動物研究およびヒト死体ex vivo研究の両方において、IVMED-80は、滴が投与されてから6週間後までに効果を示したと述べた。 “動物では、地形とOCT画像を見て、角膜の平坦化と角膜生体力学的強度の増加を見てきました。 そして、ex vivo keratoconicヒト角膜では、我々は角膜線維芽細胞のLOX活性だけでなく、角膜バイオメカニクス—角膜の応力-ひずみ曲線—を見て、これまでのところ、我々は両方のモデ “私たちは現在、投薬量に取り組んでおり、濃度とレジメンのより良い理解を得ています。 私たちは、主に安全性のために、今後3-4ヶ月以内にフェーズ1-2aの研究を開始する予定です。”
臨床試験の目的
今後の臨床試験の目的は、治療が患者の生涯を通じて使用する必要があるかどうか、またはコラーゲンの硬さの長期的または永久的な改善を提供するために一定期間にわたって服用できる投与量があるかどうかを確認することである。 “私は効果が続くかどうかを見ることに本当に興味があります; 私は、患者がどのくらいの時間滴を服用しなければならないかを理解したい。 有効性は非常に迅速に発生しますが、問題は点眼薬が停止された場合、効果は終了しますか？」とモロキア博士は言いました。 「この問題に対処する1つの方法は、6週間の治療を提供する腕を用いた臨床試験を設計することであり、もう1つはより長くなる」と彼女は説明した。
iVeena製品開発担当バイスプレジデントのMICHAEL Burr氏によると、ヒト臨床試験は軽度から中等度の円錐角膜の患者の治療を対象とし、試験投与は1日2回 “我々は、それが病気の進行の複数の段階でのアプリケーションを持っていると思う”と彼は言いました。
インスピレーションとイノベーション
IVMED-80は、角膜専門家であり、iVeenaの創設者Bala Ambati、MDの発案によるものです。 ユタ大学のMoran Eye Centerの眼科教授であるAmbati博士は、CXLの臨床試験に大きな関心を持ち、架橋と同じ効果を持つ点眼薬を処方する方法があるかどうか疑問に思 それが可能であれば、結果は円錐角膜の治療のための非侵襲的で比較的費用対効果の高い局所療法であると彼は推論した。 Ambati博士は、「レーザーや手術なしの薬理学的架橋は、現在手術で治療されている慢性疾患の医師や患者にとって、非常に高価で時間がかかり、重大なリスクが”
実験的な点眼薬: 円錐角膜管理における可能な一歩前進
保存的で非侵襲的な治療は、角膜の生化学的および生体力学的抵抗性を増加させる可能性がある。
By Cosimo Mazzotta,MD,PhD
FDAは最近、手術やレーザー治療とは無関係に円錐角膜の治療のための点眼薬であるIVMED-80（iVeena）に孤児薬のステータスを付与しました。 この新しい技術は、リシルオキシダーゼ（LOX）活性の補因子に基づいています。 予備データによると、角膜における低LOX活性は、円錐角膜の発生に関与する生化学的病原因子に関連している。1-3
リシルオキシダーゼ、LOXと四つのLOX様酵素（LOXL1-4）を含むファミリーは、コラーゲン架橋とエラスチンの形成を触媒し、円錐角膜と同義の加齢関連角膜硬化に関与している。 円錐角膜の病因は複雑で不明であるが、現在の仮説の一つは、コラーゲン線維および細胞外マトリックスの組織および構造の変化に基づいている。
文献によると、4つのLOX様酵素はすべて角膜層および角膜輪部および結膜に存在する。 Loxl2の低い染色強度は、円錐角膜標本における免疫組織化学およびウェスタンブロット分析を用いて発見された。1
接続
loxの遺伝的変異体と円錐角膜との関連を評価するメタ分析は、二つのLOX変異体（rs2956540とrs10519694）が円錐角膜に対する個々の感受性に影響を与える可能性; しかし、結果は、集団間に存在する大きな異質性のために決定的ではないままであった。2実際、これらの結果をさらに検証するためには、円錐角膜に関するより大規模かつ多民族の遺伝学的研究が必要である。
円錐角膜および円錐上皮特異的遺伝子発現レベルを有する患者におけるCXL後の視覚および角膜測定結果の相関を評価する最近の研究は、LOXなどの3本の研究では、ヒト角膜試料における円錐角膜の焦点角膜弱化特性の機能的原因を明らかにするために、角膜の外円錐領域における局所分子因子のセットの差動発現を明らかにした。 上皮細胞は、円錐頂部および周辺部からCXL手順を受けて円錐角膜患者（n=66）から収集した。 非直腸屈折矯正手術患者（n=23）は、コントロールを務めました。
各眼の錐体および周辺部における上皮遺伝子発現の比率を定量的ポリメラーゼ連鎖反応分析によって推定し、臨床データと相関させた。 円錐角膜患者の円錐頂点からの上皮は、炎症因子腫瘍壊死因子-α、インタールキン-6、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ9（MMP-9）のレベルが上昇していたが、LOXを減少させた。 本研究では、角膜上皮および角膜円錐頂点における特定の遺伝子の間質発現の変化は、円錐角膜の焦点構造の弱さを駆動することを最初の証拠を提
円錐角膜の実験点眼薬
ヒト角膜角膜に対するiVeena点眼薬の効果の実験結果は、LOX活性の増加と角膜硬化を示した。 形態学的証拠によると、ウサギの誘導された中心角膜平坦化は、OCT角膜スキャンで実証された。
私の意見では、この薬は、保存的な非侵襲的円錐角膜管理のための一歩前進を表すことができ、円錐角膜の進行のための比較的費用対効果の高い治療を、異方性疾患の自発的安定性を得るために必要な時間（35-40年）またはCXLと組み合わせてファーストラインアプローチとして使用することができる。 単独では十分ではない場合、IVMED-80生化学的処置は、上皮オフおよび上皮オンCXLの両方と組み合わせることができる。 特に臨床結果が安全および効力を示せば、この療法はcxlの進歩的な円錐角膜または上皮の補助的な処置を扱う非侵襲的な方法であることができ、効力を改善し、corneal伝染、postoperative苦痛および傷関連の複雑化のような上皮の取り外しの副作用を減らす。
円錐角膜の進行と併用療法に対する反応を予測するためには、LOXレベルの特定の濃度を検出するためのポイント-オブ-ケア試験が必要です。
1. Dudakova L Sasaki T,Liskova P,Palos M,Jirsova K. ヒト制御および角化角膜におけるリシルオキシダーゼ様酵素の存在。 Histol病理組織学。 2016; 31(1):63-71.
2. 張J、張L、ホンJら。 LOXの一般的な変異体と円錐角膜の関連：メタ分析。 プロスワン 2015;10(12):e0145815.
3. Pahuja N,Kumar NR,Shroff R,et al. 角膜円錐頂点における細胞外マトリックスおよび炎症遺伝子の差動分子発現は、円錐角膜における焦点弱体化を駆動する。 インベストメント-オブ-ザ-イヤー( 2016;57(13):5372-5382.
Cosimo Mazzotta,MD,PhD
Cosimo Mazzotta,MD,PhD
- イタリア-シエナ大学大学院眼科学研究科角膜病理学助教
- Ocu-Medical VISIONシエナ架橋センターディレクター
- [email protected]
- 財務情報開示：なし
FDAの孤児薬法は、希少疾患の治療法の開発に拍車をかけることを目的とした一連の利益を提供しています。 これらの特典には、承認後の臨床試験費用および市場独占権を相殺するための税額控除が含まれる場合があります。
IveenaのCEOであるGerald Simmons氏は、FDAの孤児薬の指定は非常に重要であると指摘した。 “それが本質的に意味することは、製品を商品化に持ち込むことができるはずであり、FDAの承認を得れば、円錐角膜の点眼薬を7年間販売する独占的権 他の会社はその期間中の円錐角膜のための同じような項目目薬を販売できません。 その独占権は、その時間枠での競争の可能性を排除するため、非常に価値があり、特に私たちのような小さな新興企業にとっては非常に貴重です。”彼は、この製品を大規模な製薬会社にライセンスすると、同じ独占権を確保するため、将来の企業ライセンシーにとっても強力であると言います。”
バー氏は、孤児の指定にも書かれていない利益があることを示唆しました。 “孤児薬の指定が私たちの会社のためにすることは、それが実際に私たちが途方もない可能性を秘めたものを開発したというFDAからの検証信号を表”
1. ファイル上のデータ;iVeena.
2. ファイル上のデータ;iVeena.
3. Bykhovskaya Y,Li X,Epifantseva I,et al. リシルオキシダーゼ（LOX）遺伝子の変異は、家族ベースとケースコントロールの研究で円錐角膜に関連付けられています。 インベストメント-オブ-ザ-イヤー( 2012;53(7):4152-4157.
Bala Ambati,MD
Bala Ambati,MD
- Iveena Delivery Systemsの創設者兼社長
- ユタ大学モランアイセンター眼科教授
- [email protected]
- 財務ディスクロージャー：持分保有者およびコンサルタント（iVeena Delivery Systems)
ジェラルド・シモンズ
ジェラルド・シモンズ
- CEO、iVeena Delivery Systems
- [email protected]
- 財務情報開示: 従業員（アイベーナデリバリーシステム)
Sarah Molokhia,PhD
Sarah Molokhia,PhD
- iVeena Delivery Systems研究開発ディレクター
- ユタ大学医学部非常勤助教
- [email protected]
- 財務情報開示: 従業員（アイベーナデリバリーシステム)
Michael Burr,MS,MBA
Michael Burr,MS,MBA
- iVeena Delivery Systems製品開発担当バイスプレジデント
- [email protected]
- 財務ディスクロージャー：従業員（アイベーナデリバリーシステム)
