carbapenemsまたはflomoxefによるESBL産生klebsiella pneumoniae菌血症の治療:分離株のレトロスペクティブ研究と実験室分析

要約

目的: Ｆｌｏｍｏｘｅｆまたはカルバペネムで治療した拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ産生Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＥＳＢＬ-Ｋ ｐ）菌血症患者の臨床転帰をよりよく理解し，ＥＳＢＬ-ＫＰに対するこれらの抗生物質のｉｎｖｉｔｒｏ活性を評価した。

方法：特にフロモキセフおよびカルバペネムの治療的役割に対処する、フロモキセフ感受性ESBL-KP患者の死亡率の危険因子を同定するための遡及的分析。 Ｆｌｏｍｏｘｅｆ感受性ＥＳＢＬ-ＫＰ分離株に対するｆｌｏｍｏｘｅｆおよびカルバペネムのｉｎｖｉｔｒｏ活性を感受性試験およびタイムキル試験により評価した。

結果：二十から七患者（フロモキセフ群、n=7;カルバペネム群、n=20）が含まれた。 高Pitt菌血症スコア（≧6）に反映される臨床重症度は、死亡率に対する独立した危険因子であった（OR13.43;95％CI、1.08–166.73;P=0.043）が、flomoxefまたはカルバペネムの使用は FlomoxefおよびcarbapenemのMICsはテストされたESBL-KPが105か107cfu/mLの接種物のサイズにもかかわらずこれらの抗生物質に敏感であったことを示した。 タイムキル研究では、これらの抗生物質（flomoxef8mg/Lおよびmeropenem4mg/L）はそれぞれ、少なくとも24時間試験されたESBL-KPの再増殖に対して積極的に作用し、阻害された。

結論：Flomoxefは、flomoxef感受性ESBL-KP菌血症の治療において、カルバペネムと同じくらい臨床的に有効である可能性がある。

はじめに

klebsiella pneumoniaeは、拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBLs）を産生することが頻繁に見出されている。1ESBL産生病原体によって引き起こされる感染症は、他の抗菌クラスに対する共耐性が存在する場合、限られた抗生物質の選択肢が利用可能であるた 現在、イミペネムまたはメロペネムは、ESBL産生病原体によって引き起こされる感染症のための選択の薬とみなされています。1,2しかし、カルバペネムの使用の増加からの選択的圧力は、カルバペネム耐性微生物の開発につながる。3carbapenemsへの代わりは必要なときこの選択的な圧力を取り除き、carbapenemアレルギーの患者に選択を提供するかもしれません。

セファマイシン（すなわち、セフメタゾール、セフォテタンおよびフロモキセフ）は、その7-α-メチオキシβ-ラクタムによって特徴付けられ、TEMまたはSHV産生腸内細菌科の低接種（105-106cfu/mL）および高接種（107-108cfu/mL）の両方に対してin vitroで非常に活性であることが報告されている。4残念なことに、セファマイシンによるESBL生産者によって引き起こされる感染症の治療を評価する臨床報告はほとんど出版されていない。1FlomoxefはそれにESBL作り出すEnterobacteriaceaeに対してよりよいin vitroの活動を与える位置7のdifluoromethylthio acetamidoのグループを持っていることのcephamycins間で独特4で、従ってcarbapenemsに処置の代わりを提 ＥＳＢＬ産生ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＥＳＢＬ-Ｋ ｐ）菌血症の治療における種々の薬剤を有する患者の転帰をよりよく理解し，ｅｓｂｌ-ＫＰに対するフロモキセフおよびメロペネムのｉｎｖｉｔｒｏ活性を評価することを目的とした。

材料と方法

病院の設定と研究デザイン

1March2004と28February2005の間にChang Gung Memorial Hospital-Kaohsiung Medical Centerでflomoxefまたはカルバペネム（メロペネムまたはイミペネム）のいずれかを受けたFlomoxef感受性ESBL-KP菌血症 含まれる各患者について、処方されたflomoxefまたはcarbapenemを少なくとも2日間使用し、flomoxef感受性ESBL-KP菌血症を示す血液培養結果の利用可能性の5日以内に開始した。 フロモキセフまたはカルバペネムのいずれかの使用は、各患者の主治医の裁量によるものであった。 含まれている患者の医療チャートは、彼らの人口統計学的、臨床的および実験室データの収集のためにレビューされた。 患者の病気の重症度の評価に使用される変数には、ピット菌血症スコア、集中治療室（ICU）への2入院、および以前の入院期間が含まれていました。 研究のエンドポイントは、その後flomoxef感受性ESBL-KPを成長させた血液を培養してから14日以内に菌血症に起因する死亡率であった。

細菌分離株およびβ-ラクタマーゼ同定

すべてのk.pneumoniae分離株を標準的な方法で同定し、Esblスクリーニングおよび椎間板確認試験のCLSI基準を用いてEsblの存在1つの特定のβ-ラクタマーゼは、含まれるflomoxef感受性ESBL-KP分離株のそれぞれについて同定された。 簡単に言えば、blaTEM、blaSHVおよびblaCTX-M遺伝子の検出のために以前に記載された三つのプライマーセットを増幅手順で使用した;精製され、配列決定されたヌクレオチドをコンパイルし、GenBankデータベースから検索された相同配列を一致させることによって分析した。5

抗菌剤および感受性試験

メロペネム（住友商事、日本）およびフロモキセフ（塩野義製薬、日本）の標準粉末を、マイクロ希釈法による感受性試験に使用した。 ＭＩＣは、各ＫＰ−ＥＳＢＬ単離物について異なる接種（１ ０ ５および１ ０ ７ｃｆｕ／ｍＬ）で決定した。対照株として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ２ ５ ９ ２ ２およびｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ７ ０ ０ ６ ０ ３を使用した。 感受性と考えられるMICsはメロペネムのための≥4mg/Lおよびフロモキセフのための≥8mg/Lであり、中間と考えられるMICsはメロペネムのための4-8mg/Lおよびフロモキセフのための8-16mg/Lであった。6,7

タイムキル研究

四つのESBL–KP単離株をランダムに選択し、フロモキシフ（8mg/L）またはメロペネム（4mg/L）のいずれかの特定の濃度を調整したタイムキ8,9flomoxefおよびmeropenemの集中は各実験のテストされた細菌（105か107cfu/mL）の接種物のサイズにもかかわらず固定されました。 抗生物質を含まないブロスに同時に接種した同様の接種物サイズを有する同じ株のＥＳＢＬ-ＫＰを対照として用いた。 細菌コロニー数はで測定されました0, 2, 4, 6, 8, 12 生存数の下限を１ ０ ２ｃｆｕ／ｍｌに設定した。 すべてのテストは再現性を保証するために二度行われました。

統計分析

esbl-KP菌血症患者をflomoxefまたはcarbapenemによる治療によってグループ化し、それらの間に人口統計学的および臨床的差異があるかどうかを比較した。 すべての研究患者は、死亡率の危険因子を同定するための分析のために死亡した群と生存した群にさらに分けられた。 異なるグループからの変数を互いに比較した;マン–ホイットニー U-検定は、連続変数の違いを評価するために使用されたが、σ2検定またはフィッシャーの正確な検定は、二色性変数の違いを評価するために使用された。 死亡率のリスクを予測する際の交絡因子を排除するために、P値が0以下の変数を使用します。2死亡したグループと生存したグループの患者間の単変量解析では、さらなる評価のためのロジスティック回帰モデルに入力されました。 2尾のP≥0.05は統計的に有意であると考えられた。

結果

人口統計学的および臨床データの分析

ESBL-KP菌血症の三十から五患者は、研究期間中に同定されました。 我々は、再発ESBL-KP菌血症を持つ一人の患者を除外しました,ファイブ(14.全体のESBL-KP菌血症患者の3％）フロモキセフ非感受性ESBL-KP菌血症と血液培養がその後ESBL-KPを成長させた入院日に敗血症で死亡した二人。 その結果、27人の適格な患者が含まれ、そのうち7人はフロモキセフで治療され、20人はカルバペネムで治療された（メロペネムで14人、イミペネムで6人）。 セブン（25.9％）の研究患者は、最終的にflomoxef感受性ESBL-KPを成長させた培養のための血液をサンプリングした後、14日以内に死亡しました。 人口統計、基礎疾患（主に好中球減少症および腎不全）、感染源、病気の重症度（ICUに入院した28.6％対60％、P=0.16）およびフロモキセフで治療された患者とカルバペネムで治療された患者との死亡率は有意差はなかった。

死亡したグループの患者は、ICUへの入院率が有意に高く（85.7％対35.0％、P=0.02）、ピット菌血症スコアが高かった（平均、8.1対4.3、P=0.002、ピット菌血症スコア≥6ポイント、100％対50％、P=0。02)生存したグループのものよりも(表1). 注目すべきことに、flomoxefの使用の割合に有意差は、死亡したグループと生存したグループの間に見出されなかった（P=0.86）。 ロジスティック回帰では、ピット菌血症スコアが6以上（または13.43、95％CI、1.08–166.73;P=0.043）は、フロモキセフ感受性ESBL-KP菌血症患者の死亡率の独立した危険因子であったことが明らかになった。

同定されたESBL

27のESBL-KP分離株のうち、4つは2つのESBL遺伝子を有し、1つは3つのESBL遺伝子を有し、残りの分離株はそれぞれ1つのESBL遺伝子を 同定された33のESBL遺伝子のうち、CTX-Msは21（77.8％）ESBL-KP分離株（CTX-M3は13で、CTX-M14は7で、ctx-M3とCTX-M14を組み合わせた1）で検出され、Shvは11（40.7％）ESBL-KP分離株（SHV-12は6で、SHV-28は2で、SHV-5は2で、SHV-2は1で検出された）で検出された。

k.pneumoniae分離株のMICs

接種量のサイズが105cfu/mLの場合、メロペネムのMICsは0.032から0.25mg/L（MIC50=0.032mg/LおよびMIC90=0.064mg/L）の範囲であり、flomoxefのMICsは0.032から2mg/L（MIC50=0.032mg/LおよびMIC90=0.064mg/L）の範囲であった。0.125mg/lおよびmic90=1mg/L)。 接種物のサイズが107cfu/mLであったとき、メロペネムのMICsは1から4mg/L（MIC50=2mg/LおよびMIC90=4mg/L）の範囲であり、flomoxefのMICsは1から8mg/L（MIC50=4mg/LおよびMIC90=8mg/L）の範囲であった;メロペネムおよびflomoxefは試験されたESBL-KPに対して活性を維持した。

タイムキル研究

ランダムに選択されたESBL–KP分離株（CTX–M3、CTX-M14、SHV-28酵素が一つの分離株で発見された）に関するタイムキル研究; CTX-M3およびSHV-12酵素は別の分離株で発見された）は、フロモキセフ（8mg/L）またはメロペネム（4mg/L）のいずれかが、105または107cfu/mLの接種物に関係なく、

ディスカッション

Esbl-KP菌血症患者の死亡率に対する唯一の独立した危険因子は、Esbl産生腸内細菌科敗血症患者のほとんどが重度の免疫不全および/または重篤な病気であったため、Pitt菌血症スコア（≥6ポイント）が高いことは驚くべきことではない2。

一般に、接種効果が大きいほど、試験された抗生物質は生物のβ-ラクタマーゼの加水分解に対してより脆弱である。8第三世代または第四世代のセファロスポリンとESBL-KPをインキュベートすると、接種効果が顕著になる。しかし、セファマイシンで試験されたESBL産生病原体の接種効果に関する情報はほとんど公開されていない。4この報告では、感受性試験によって示されるESPL-KPに対するflomoxefの有効性は、タイムキル研究によってさらに支持された。

腸内細菌科による感染症におけるセファマイシンによる治療における懸念の一つは、セフォキシチンによる治療を伴う症例で以前に報告されたポリン欠損変異のin vivo選択の可能性である。10フロモキシフがセフォキシチンよりもフロモキシフのMICが著しく低いため、腸内細菌科におけるポリン欠損変異のin vivo選択を克服できるかどうかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。 我々の研究は、ESBL-KP菌血症のためのflomoxefとの治療に興味深い洞察を提供し、flomoxefは、このような感染症のための潜在的な代替であることを示唆しています。 注目すべきは、研究のカルバペネム群の患者の60％がICUに入院した（flomoxef群の28.6％と比較して）;統計的に有意ではないが、これはカルバペネム群の患者がより重篤な病気である可能性があることを示唆している。 小規模でレトロスペクティブな研究であることの限界を考えると、私たちの報告書は、結果の本当の違いを区別する力が欠けているかもしれません。 さらなる研究は、ESBL産生腸内細菌科によって引き起こされる感染症の治療におけるセファマイシンの治療上の役割を確立するために保証されて

透明性宣言

宣言する必要はありません。

財政支援なし。