IVIGに応答しないMG患者の次は何ですか？

重症筋無力症の患者において、エクリズマブ療法が標準治療に難治性であるために開始されている患者では、静脈内免疫グロブリン（IVIG）からエクリズマブへの移行における省略されたウォッシュアウト期間の安全性は決定されていない。

臨床医は、2017年10月から2018年5月まで入院した治療難治性重症筋無力症の13人の患者（男性7人）を報告した。

はいずれも持続性の症状を示し、重症筋無力症複合スコア（MGCS）>11であった。 彼らは免疫抑制剤治療と一緒に進行中の維持IVIG療法にもかかわらず、有意な持続的な症状を有していた。

ほとんどの患者でエクリズマブへの移行前の治療:

• ≥3 免疫抑制剤+IVIG(n)=8)
• ≥3 免疫抑制剤+IVIG+血漿交換(n)=5)

移行の時点で、すべての13人の患者は、少なくとも一つの免疫抑制剤、すなわちを受けていた。:

• ミコフェノール酸モフェチル(n=13)
• プレドニゾン(n=8)
• メトトレキセート(N=13)
• メトトレキセート(n=8)
• メトトレキセート(n=13)
• メトトレキセート(n=8)=8)

患者は30歳から78歳までの年齢であり、中央値年齢は71歳であった。 13人のうち11人は60歳以上であり、残りの2人（女性）は30歳と34歳であった。

患者のうち8人は2-7年前に重症筋無力症と診断され、残りの5人は9-17年前に診断された。 診断以来の中央値は6年であった。

臨床医は、IVIGからエクリズマブへの標準化された移行を使用し、最後のIVIG注入とエクリズマブの開始の間に10-14日のウォッシュアウト期間を用いた。

エクリズマブの製品モノグラフによると、すべての患者はアセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性であり、製品モノグラフに従って、治療開始の少なくとも2週間前に髄膜炎菌ワクチンを受けていた。

治療とアウトカム

各患者は、移行期間および6週間の評価期間中に既存の免疫抑制剤治療を継続した。

エクリズマブ投与プロトコルは:

• 0-4週：900mg/週
• 5週：1,200mg/週
• 6週+：1,200mg/2週

エクリズマブ開始前の各患者の臨床状態の臨床医の評価により、MGCSスコアの中央値は21（範囲11-29）であった。 エクリズマブ治療後の反復評価では、エクリズマブによる治療開始後6週間で3ポイント以上の減少が示されたように、すべての患者が有意な改善を示した。 （図)

移行から6週間後、MGCSスコアの中央値は12（範囲6〜18）であり、中央値の変化は8（範囲4〜17）であった。

2人の患者はエクリズマブ治療開始後に軽度の筋肉痛を経験したが、エクリズマブ投与量を変更する必要はなかった。 他の有害事象は報告されなかった。

ディスカッション

従来の治療に難治性重症筋無力症患者のこのケースシリーズ1を報告している著者は、これがIVIGからエクリズマブへの患者の移行に使用される標準化されたプロトコルの最初の記述であることに留意した。

エクリズマブは、免疫抑制剤および/またはIVIG療法に不応性である患者における有効性を示す無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究3、4に基づいて、抗AChR抗体陽性である全身性重症筋無力症の成人患者の治療に適応される。

エクリズマブの臨床試験では、IVIGの交差効果がないことを確実にするために、最後のIVIG注入とエクリズマブの開始の間に最低4週間の間隔を必要としていた、と著者らは書いている。

症例の著者は、IVIG治療から何らかの利益を得た患者では、4週間のウォッシュアウト期間は治療の中断を表し、さらなる臨床的悪化をもたらす可能性があると指摘した。 したがって、彼らの研究プロトコールは、IVIGから終末補体阻害剤エクリズマブに患者を移行させるために、より短い10-14日のウォッシュアウト期間を組

彼らの目的は、エクリズマブの効果の発症期間中に一過性の悪化を防ぐために、IVIGの完全な洗浄の前にエクリズマブを安全に開始できるかどうかを

重症筋無力症の背景

重症筋無力症は、シナプス後筋終末板の成分に対する自己抗体によって媒介される自己免疫状態であり、抗体は約85％の症例でアセチルコリン受容体（AChR）を標的とする。5重症筋無力症に対するAChR抗体の高い特異性のために、それらの存在は、筋力低下を有する患者における診断を確認する。6

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と免疫抑制剤との併用による治療は、重症筋無力症患者の約10％-15％を除くすべてにおいて有効である。7

治療の管理-難治性重症筋無力症

治療-難治性重症筋無力症患者の治療選択肢には、コルチコステロイド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、静脈内免疫グロブリン(IVIG)が含まれる。8-10

“難治性”の一般化された重症筋無力症の手術基準には、複数の治療法の失敗、疾患症状を管理するためのIVIGまたは血漿交換の定期的な使用の必要性、または従来の治療に対する重篤な有害反応の存在が含まれる。11

IVIGは重症筋無力症の治療に長年使用されており、短期的な使用を支持する良い証拠があると著者らは指摘したが、そのかなりの費用（US$150 000-2 200 000/年）は患者にとって懸念される可能性がある。12-13

長期IVIG維持療法は遡及的にのみ研究されている。 発熱、吐き気、頭痛などの副作用は、中等度の重症度であり、自己制限的である。 しかしながら、血栓性事象、腎機能障害、および溶血性貧血などのIVIGのまれではあるが潜在的に重篤な副作用が報告されている。14

研究は、補体系が重症筋無力症の病因において重要な役割を果たすことを示唆している15が、従来の治療法のどれも補体を直接標的としていない。

IVIGからeculizumabへの移行

Eculizumabは、C5に結合し、c5AおよびC5Bへの酵素的切断を防止することにより、末端補体複合体の形成をブロックするヒト化マウスモノクローナル抗体である、16-17著者らは説明する。

重症筋無力症患者におけるエクリズマブ（プラセボと比較）の有意な効果は、第III相エクリズマブ試験では1週目に早くも観察され、約12週目まで

重症筋無力症におけるIVIGの使用は、無作為化プラセボ対照試験の結果によると、14日目から28,18日目まで持続する有益な効果を示している。

製品モノグラフに記載されているエクリズマブとIVIGの同時治療に関する懸念には、血清エクリズマブ濃度を低下させる可能性があり、追加のタン

このシリーズでは、治療間の10-14日の間隔を使用して、2つの治療の薬力学的効果の重複に関連する臨床的に明らかな有効性または安全性の問題は 二人の患者は、エクリズマブの既知の安全性プロファイルと一致する軽度の筋肉痛の副作用を報告した。

また、より短い間隔は、6週間後のすべての患者において臨床的に有意な改善（MGCS≥3の減少）と関連していたことに留意する。 実際、13人の患者のうち12人は、重症筋無力症の検証された臨床尺度であるMGCSで6ドルの減少を示した。19

著者は、レトロスペクティブケースシリーズのデザインや、結果の一般化を制限する少数の患者が含まれていることを評価の限界に認めています。 また、「難治性」疾患の定義が認められていないことを考えると、臨床医は、病歴、重大な症状の存在、およびそれらのMGCに基づいてエクリズマブを投与す

それにもかかわらず、彼らは、これらの患者の特徴と治療歴は、より広い治療難治性重症筋無力症の集団のものを反映しており、臨床診療においてエクリズマブで治療される可能性が高い患者であることに留意した。

対照群の欠如は、エクリズマブの有効性に関する結論を制限している、と彼らは書いている; しかし、このケースシリーズの目的は、その有効性自体を調べることではなく、この移行プロトコルの適合性、特に省略されたウォッシュアウト期間の安全性と忍容性を決定することでした。

ケース著者は、シリーズで評価された移行プロトコルが必ずしもこれらの患者に使用できる唯一のプロトコルではないことを認めて結論づけました。 しかし、結果は、これらの患者は、重大な安全性の懸念なしに、および転帰の臨床的に有意な改善を伴う、最後のIVIG注入の10-14日後にエクリズマブに移行

1. Levine TD：治療難治性重症筋無力症患者における静脈内免疫グロブリンからエクリズマブへの切り替え時の短縮移行期間の安全性：症例シリーズAm J Case Rep, 2019; 20: 965-970

2. アレクシオンファーマシューティカルズ(株) ソリリス(エクリズマブ)注射;処方情報

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