Chenらによる論文のより顕著な発見の1つ。 (4)は、アミノ酸がmtorc1を刺激するメカニズムがVps34(クラスIII PI3K)、ゴルジから表面へのエンドサイトーシスと小胞のリサイクルに関与する酵素を必要とすることを実証している(10)。 小胞のリサイクルとゴルジは、リソソームの表面上のmtorc1の活性化と何が関係しているのでしょうか？ 最近の研究のスルー（11、12）は、いくつかのアミノ酸がmtorc1経路を活性化するプロセスに細胞内膜輸送を関与させている（図1）。 例えば、mtorc1のグルタミン活性化はRAG Gtpアーゼを必要としないが、ロイシンは必要とする（11）。 他の人は、RAG欠損細胞では、mtorc1がゴルジに局在し、この局在は、小胞輸送（11）のために重要なADP-リボシル化因子ARFに依存していることがわかりました。 さらに、RAG欠損細胞へのグルタミンの添加は、リソソームへのmtorc1の転座を引き起こしたが、そこに局在化するのにはるかに時間がかかった（11）。 これまでの研究では、mtorc1がERとtrans-Golgiネットワーク（TGN）に存在することも示されています（13）。
タンパク質はどのようにリソソームを標的にするのですか？ リソソームヒドロラーゼは、ERで合成され、ゴルジでグリコシル化され、マンノース-6-リン酸リガンドを獲得する（14）。 リソソーム加水分解酵素がTGNに到達すると、マンノース-6-リン酸受容体（M6Prs）に結合し、クラスリン被覆小胞、いくつかのアダプタータンパク質によって媒介され、ARF1 その後、小胞は初期のエンドソーム小胞（Eev）と融合し、最終的にはリソソームと交通して融合し、リソソーム加水分解酵素を最終目的地に送達する。 RAG Gtpアーゼを欠いている細胞をbrefeldinで処理した場合、mtorc1のアミノ酸誘導活性化は廃止されたが、brefeldinはRAG Gtpアーゼ十分な細胞でmtorc1活性化を防止しなかった（11）。 Brefeldinは、ERからゴルジへの順行性輸送の遮断を引き起こし、ARF1の活性化を阻害する。 したがって、mtorc1の活性化は、通常のER-ゴルジ輸送を必要とする。 さらに、エンドサイトーシスに関与する小さなGtpアーゼであるRab1Aのノックアウトも、アミノ酸によるmtorc1活性化の遮断をもたらすことが判明した（12）。 RAB1Aは、以前はER-ゴルジ輸送の制御のために知られていたが、rag Gtpアーゼとは独立して、rhebとRAPTORとmtorc1の関連付けを誘導することが見出された。 さらに、RAB1Aのノックダウンは、ゴルジではなく、リソソームでmtorc1局在と干渉した。 また、RAB1Aの損失は、リソソーム（13）におけるRAG Gtpアーゼとmtorc1の相互作用に影響を与えませんでした。
これらの新しい研究から二つの可能性が出てくる。 一つの可能性は、mtorc1がリソソーム膜上に位置する場合にのみ活性であり得るが、tgnなどの他の細胞内膜から不活性形態でリソソームに送達することが 他の可能性は、例えば、それがゴルジまたは他の膜区画上にあるときに、ｍＴＯＲＣ１がアミノ酸によって活性化され得るということである。 Mtorc1は、その結合/活性化タンパク質（13）の多くに関連して分泌経路に存在しているように、現在入手可能なデータに基づいて一つの方法または別の結論 これらの可能性を区別するために、mtorc1活性化のプロセスの注意深い速度論的分析を得ることが必要であろう。 私の知る限りでは、Jewell et al. (11)mtorc1活性化の動力学を研究しています。 このグループは、RAG十分な細胞では、グルタミンはmtorc1を追加の50分以内にリソソームに局在させるが、RAG欠損細胞では、mtorc1は50分でリソソームには存在しないが、グルタミンの添加後150分に存在することを示している。 しかし、Jewell et al. それはリソソームに到着する前にmtorc1がローカライズされたコンパートメントを識別しなかった、また彼らはmtorc1がそのロケールでアクティブであったかど グルタミンがゴルジ体への複合体の局在を引き起こすことを示し、それがそのロケールで活性であるかどうかを決定することが重要である。 興味深いことに、ある研究でmtorc1はゴルジン97（13）、M6PR（15）と関連付けることが知られているタンパク質と共局在することが判明しました。
したがって、mtorc1活性化複合体は、グルタミン（ロイシンではない）を輸送するSLC38A9と関連して、グルタミンの添加後にTGNにロードされるように見える（図1）。 さらに、ゴルジのこの領域は、Ｖ−Ａｔｐａｓｅによって酸性化される；それ故に、それは、おそらく、ｍＴｏｒＣ１複合体と同様に、ＲａｐｔｏｒおよびＲＨＥＢと結合するであろう、後者は、ゴルジ中に存在することが既に知られている（１ ６）。 この複合体は、その後、M6PRによってリソソームに運ばれたよく説明された共通の高速道路を介して、小胞によってリソソームに往復することができる。 主な問題は、mtorc1がゴルジ膜上に常駐している間に活性であるか、または活性になるためにリソソームにトラフィックする必要があるかどうかである。 ここで、Ｃｈｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ．、重要な研究では、Vps34の欠失がmtorc1のアミノ酸媒介活性化をブロックすることがわかりました。 Mtorc1人身売買におけるこのクラスIII PI3Kの特定の機能は何ですか？ 最近、VPS34の特異性の高い阻害剤は、tgnからリソソームへの小胞の輸送をブロックすることが見出された（17）。 したがって、mtorc1はゴルジ内にあるときは活性ではなく、リソソームに到達したときにのみ活性化することができると推測することができる。 この場合、複合体のどの成分がリソソームによって供給され、活性化に必要であるかを決定することが重要である。
腎臓は、アミノ酸経路からRTKを分離するための優れたin vivoモデルを提供しています。 我々は最終的に現代の分子生物学と高蛋白食供給の古代の知見を合理化することができます;まだ両方のプロセスはmtorc1によって仲介されています.
