JUPITER Trial

スタチン療法は、以前の心筋違反、脳卒中、糖尿病、または明白な高脂血症を有する患者の心血管イベント率を低下させるのに有効であり、現在のガイドラインは、積極的なライフスタイル介入の補助として、これらの患者群の脂質低下療法を強く推奨している。 しかし、そのうちの1つ。米国で毎年起こる7,000,000の心臓発作および打撃は、半分以上コレステロールの平均か低レベルの明らかに健康な人そして女性間で起こります。 したがって、心血管予防のための新しいスクリーニングと治療戦略は、高脂血症の非存在下で高い血管リスクを検出することができ、プライマリケア

予防におけるスタチンの使用の正当性: ロスバスタチン(ジュピター)を評価する介入試験: 根拠と事前指定された分析

1315人の医師を含む26カ国の共同研究で、JUPITER investigators1は、炎症性バイオマーカー高感度C反応性タンパク質(hsCRP)のレベルが上昇しているため、血管疾患のリスクがある男性と女性の間で初めての心血管イベントを予防するのにスタチン療法が有効であるかどうかを判断しようとしたが、低密度リポタンパク質コレステロール(LDLC)レベルが130mg/dL未満であるため、現在の治療法であるスタチン療法の候補者ではないかどうかを判断した。プライマリのターゲット 予防。

JUPITERは、(1)炎症がアテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たす2、(2)炎症性バイオマーカー hsCRPが血管イベントを独立して予測し、LDLCレベル3–6に関係なくリスクのグローバル分類を改善する3、(3)スタチン療法がLDLC reduction7,8とは大きく独立した方法でhsCRPを減少させる7、8、(4)急性冠症候群および安定した患者において、スタチンに関連する利益の大きさは、スタチンに関連する利益の大きさが部分的には達成されたレベルに関連するという以前の観察に基づく正式な仮説試験であった。HSCRP9–11; また、(5)AFCAPS/TexCAPS試験の以前の仮説生成分析では、HSCRP<2mg/Lを有するLDLC<150mg/dLを有するLDL<150mg/dLを有するHSCRP>2mg/Lを有するLDL>150mg/dLを有するLDL>150mg/dLを有するLDL>150mg/dLを有するLDL>2mg/Lを有するLDL>150スタチン療法はコレステロールの高いhscrpしかし低レベルとのそれら、すべての処置の指針の外に現在ある危険度が高いのグループ間のでき事率を減

この公衆衛生上の問題に対処するために、JUPITERの研究者は、hsCRPレベル>2mg/L(中央値、4.2mg/L)およびLDLコレステロールレベル<130mg/dL(中央値、108mg/dL)の男性11,001人と女性6801人をロスバスタチン20mgまたはプラセボのいずれかに無作為に割り当てた。1すべての参加者は、史上初の心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症の入院、動脈血管再生、または心血管死亡の一次試験のエンドポイントのために前向き すべての分析は、治療の意図に基づいて行われた。 追加の事前指定された分析には、総死亡率の評価、1つの血管イベントを予防するために治療するために必要な数(NNT)、観察された効果がLDLの減少、CRPの減少、または脂質低下と抗炎症効果の両方の組み合わせに起因するかどうか、スタチン療法が深部静脈血栓症および肺塞栓症の速度を低下させるのにさらに有効であるかどうかの評価が含まれていた。

木星の主な結果は何でしたか?

JUPITER試験は、すべての血管事象の試験一次エンドポイントの44%の減少(P<0.00001)、心筋梗塞の54%の減少(P=0.0002)、脳卒中の48%の減少(P=0.002)、必要性の46%の減少のため、1.9年(最大動脈の血管再生(p<0.001)、およびすべての原因死亡率の20%の減少(p=0.02;図1)。

図1. 研究グループによると、JUPITER試験における心血管イベントの累積発生率。 A、一次エンドポイントの累積発生率(非致命的な心筋梗塞、非致命的な脳卒中、動脈再建、不安定狭心症の入院、または心血管原因による死亡が確認された)。 B、非致命的な心筋梗塞、非致命的な脳卒中、または心血管の原因からの確認された死亡の累積発生率。 C、不安定狭心症のための動脈血管再建または入院の累積発生率。 Dのあらゆる原因からの死の累積発生。 Ridker et al.から適応されています。1

ジュピター内のすべての事前指定されたサブグループはかなり女性のような”危険度が低い”にあると前に考慮されるそれらを含むrosuvastatinから寄与しました、ボディマスの索引とのそれらより少しにより25kg/m2、新陳代謝シンドロームのないそれら、nonsmokers、nonhypertensives、およびFraminghamの危険のスコアとのそれらより少しにより10%。 全体的な試験結果と一致する有意な効果は、hsCRPレベルが上昇したが、他の二分法のATP-III危険因子を持たない6375人の参加者のサブグループでも観察された(図2)。 特定の病態生理学的関心の絶対的なイベント率も木星内の相対的なリスクの減少は、ベースラインボディマスインデックスまたはメタボリックシンドロームの存在によって変更されませんでした。 これらの観察は、LDLコレステロール値が非常に低いにもかかわらず、試験で観察された高い背景イベント率には、他の要因ではなく、hsCRPレベルの上昇が関与していることを強く示唆している。

図2. JUPITERコホートのベースライン特性によると、一次試験のエンドポイントに対するロスバスタチンの影響。 Ridker et al.から適応されています。1

また、女性(ハザード比0.54、95%信頼区間、0.37~0.80)、黒人およびヒスパニック系患者(HR0.63、95%CI、0.41~0.98)、高齢者(70歳以上、HR0.61、95%CI、0.46~0.82)に明確な利益を実証した最初のスタチン予防試験でもある。 JUPITERのデータはまた、全原因死亡率に対するスタチン療法の影響に関する論争を終わらせる。 さらに、動脈再建手順がほぼ半分に減少したという観察は、jupiterで前向きにテストされたスクリーニングと治療戦略が支払人だけでなく患者にも利益を

深部静脈血栓症または肺塞栓症の事前指定された非動脈終末点に関して、ロスバスタチンはこの静脈合併症のリスクを43%(HR、0.57;95%CI、0.37~0.86)低下させ、誘発された血栓塞栓事象と非誘発性血栓塞栓事象の両方に同様の効果をもたらした。13JUPITERは、静脈血栓症の軽減におけるスタチンの有効性を実証する最初の無作為化試験の証拠を提供していますが、これらのデータは、凝固機能に対するスタチン療法の非脂質の利点を示唆する以前の観察研究だけでなく、実験室の証拠と一致しています。14JUPITER試験ではロスバスタチンの出血リスクはなかったため、出血リスクがない場合に深部静脈血栓症および肺塞栓症を予防する能力は、この一般的な生命を脅かす疾患の予防に対する主要な新しいアプローチを表す可能性がある。

早期停止は木星の結果に影響を与えましたか?

一部のオブザーバーによる主張にもかかわらず、JUPITER裁判の早期停止が結果に影響を与えたという信頼できる証拠はない。 実際には、フォローアップの中央値は2年未満でしたが、2年から5年の間にJUPITERで追跡された患者のデータは、実際には相対リスクの低下が大きく、推定値

ジュピターの独立データ監視委員会(IDMB)は、早期停止には合理的な疑いを超えた証拠が必要であるという厳格な原則に従っており、IDMBのすべてのメンバーは、公 IDMBは、木星の事前に指定された統計的境界を早期閉鎖に必要な要素の一つとみなし、その正式な統計的境界は保守的であり、十分な数のケースが発生した後にのみ評価されたが、IDMBはさらに6ヶ月間木星を継続することに投票した。 その追加の期間中に、累積された増分データは、見かけの利益の大きさおよび統計的有意性の両方を再び確認した。 JUPITERの結果が何らかの形で偶然の結果であることを懸念している人にとっては、データベース閉鎖後の試行の一次エンドポイントの正確な確率値は<0.00000001 したがって、JUPITER IDMBは、治療効果の完全に有効な推定値を確実にするために適切に保守的な方法で行動したことは明らかである。15

木星のNNT値は何でしたか?

ジュピターは一次予防研究であった。 従って、予想されるように、rosuvastatinおよび偽薬のグループ両方の絶対でき事率は低かったです。 しかし、治療のガイドラインを支持するために一般的に使用されている他の一次予防試験と比較して、JUPITER内の絶対的および相対的リスクの減少は

一つの臨床事象を予防するためのNNTは、絶対リスクと相対リスクの両方の削減を包含し、治療戦略を比較するために一般的に使用される治療利益のメ NNT値を評価する際には、調査対象の母集団、および関心のある終了点および時間枠を指定するように注意する必要があります。16 50歳以上の健康な男性と60歳以上の女性を登録したJUPITER内では、2年、3年、4年、および5年のNNT値は、一次試験のエンドポイントでそれぞれ95、49、31、および25、心筋梗塞、脳卒中、または死亡の制限された”ハード”エンドポイントでそれぞれ98、59、39、および32である(P.M.R.、未発表データ、2009)。 これらのNNT値はすべて、心血管疾患の一次予防に有効であると広く考えられているいくつかの他の治療法と良好に比較される。 例えば、AFCAPS/TexCAPSおよびWOSCOPSに登録されているそれらのようなhyperlipidemic人の処置のための対等な5年NNTの価値は44と63の間の範囲、高いHSCRPのためのスクリーニングの作戦17

おそらくより印象的なのは、5年間のNNT値が86と140の間で同等の費用対効果が報告されている高血圧の治療、または5年間のnnt値が一次予防に300を超える予防的アスピリンの使用との比較である(図3)。 したがって、LDLC>130mg/dLの患者を明示的に除外し、多数の女性(男性よりもイベント率が低い)を含むにもかかわらず、JUPITERおよびそれに付随するNNT値で観察される絶対リスク減少は、高脂血症の男性の血管イベントの一次予防または中年および高齢の男性および女性の降圧または抗血栓療法の予防的使用において、スタチン療法のそれよりも優れている。

図3. スタチン療法、降圧療法、およびアスピリンのための同等の一次予防集団における1つの主要な心血管イベントを予防するための五年間のNNT値。

最後に、正味の臨床的利益の観点から、最初の心血管イベント、静脈血栓塞栓症、または何らかの原因による死亡の複合エンドポイントを考慮すると、JUPITERの5年間のNNTは18.13

でした。 ロスバスタチンは、空腹時グルコース障害を有する試験参加者の間で有効であったか?

報告されたジュピター内の重篤な有害事象は、ロスバスタチンとプラセボ割り当てられた参加者の間で均等に分布していた(15.2対15.5%、P=0.6)。 筋力低下,ミオパチー,肝機能または腎機能に関しては,治療群間に有意差はなかった。 以前のスタチン試験と一致して、ロスバスタチンに割り当てられたものの間で、治療中のLDLCレベルの中央値が55mg/dL(および治療中のLDLCレベルを有する試験の25%が45mg/dL未満)にもかかわらず、癌の増加は観察されなかった。 JUPITERの総曝露時間は長期的な影響を排除するには短すぎますが、プラセボと比較してロスバスタチンに割り当てられた人の間で名目上有意な癌死亡率の減少が観察されたことは安心しています(35対58、P=0.02)。

インスリン抵抗性の発症と糖尿病の発症に関しては、JUPITERのデータは混在した画像を示しています。 全体的に、追跡中に血漿グルコースレベルまたはグルコ尿症の増加はなかったが、Hba1C(5.9対5.8、P=0.001)および医師が糖尿病を報告した(270対216、p=0)。01)が観察された。 観察された癌死亡率の減少と同様に、糖尿病のこの増加はチャンスの遊びを表す可能性があります。 但し、糖尿病の小さい増加はクラス効果を提案するpravastatin、simvastatin、cerivastatinおよびatorvastatinの臨床試験で前に観察されました。 図4に示すように、WOSCOPS18試験で観察された糖尿病リスクの潜在的な減少の観察を生成する最初の仮説は、その後の7つの仮説検定試験のいずれにおいても確認されていない。

図4. 仮説生成および仮説試験プラセボ対照試験におけるインシデント糖尿病に対するスタチン療法の効果。

糖尿病に対するスタチン療法のどの小さい悪影響でも臨床影響があるかどうかすべての糖尿病性の患者が管のでき事率を減らすためにスタチン療法を取るように推薦されるので不確実です。 JUPITER内では、すべてのインシデント糖尿病の80%は、研究エントリで空腹時グルコースを障害していた人の間で発生しました。 従って、損なわれた絶食のブドウ糖を持つ患者間の主要な心配が(糖尿病とのそれらと同様、)心筋梗塞、打撃および管の死の防止であるので、これらの終 もしあれば、スタチン療法が微小血管疾患にどのような影響を与えるかは不明である。

hsCRPレベルは経時的に安定していますか?

JUPITERのデータは、実質的な絶対的および相対的なリスク削減を実証するだけでなく、hsCRPレベルの経時的な安定性に関する確認的な証拠も提供しています。 プラセボに割り当てられたものの中で、繰り返されたhsCRP測定のためのクラス内相関は0.54、LDLC(0.55)のそれに匹敵する値、および同じ研究参加者の血圧(0.50)19これらのデータは、複数の先行研究で観察されているように、hsCRPレベルは月ごと、年ごと、さらには十年ごとにLDLCと同様の安定性を有することを示す研究5,7臨床診療における誤分類を軽減するために、急性ストレス中にLDLCもhsCRPも測定すべきではなく、両方とも二度(好ましくは2週間離れて)測定すること

国立臨床生化学アカデミーによって招集された最近の学際的な専門家パネルは、心血管疾患の一次予防のための新興バイオマーカーの大規模なシリー20その報告書に掲載されているように、”公表された文献の徹底的なレビューに基づいて、hsCRPのみが一次予防における受け入れに必要なすべての基準を満”この2009年の報告書はまた、治療勧告が行われている場合、hsCRP>3mg/Lのレベルが最適に繰り返されるべきであるのに対し、>10mg/Lのレベルも心血管リ

JUPITERの利益はLDLの削減、CRPの削減、またはその両方に起因していたのでしょうか?

スタチン療法の現在のガイドラインでは、利益を最大化するために特定のLDLC目標を達成する必要性が強調されています。 しかし、スタチンは、主にLDLC独立した方法でhsCRPを減少させ、ケアでは、10PROVE IT–TIMI22,9A to Z、11およびREVERSAL21試験では、LDLCを減少させただけでなく、hsCRPを減少させた人々の間で、イベン 具体的には、これらの研究では、LDLCレベル<70mg/dLを達成しただけでなく、hsCRPレベル<2mg/Lを達成した人の間で最も低い臨床事象率が一貫して見られ これらの知見は、スタチン療法の抗炎症特性を示す実験室の証拠と一致しているだけでなく、アテローム血栓症は炎症の障害だけでなく、高脂血症であ22

木星は、この仮説を検証するために先験的に設計されました。 予想されるように、より低い治療上のLDLCレベルおよびより低い治療上のhsCRPレベルは、臨床特性およびベースラインの脂質および炎症レベルを調整した後であっても、有意に良好な臨床転帰と関連していた(両方の確率値<0.001)。23LDLCとhsCRPの減少は、個々のJUPITER患者でのみ弱く相関していたが(r値<0.15)、両方の変数の低レベルを達成したロスバスタチンを受けた患者の間で最良の臨床転帰が観察された。; 完全に調整された分析では、ロスバスタチンに割り当てられたLDLC<70mg/dLとhsCRP<2mg/L(HR、0.35;95%CI、0.23-0.54)の両方を達成した人の間で血管イベントのハザード6114>0.0001)。 さらに、LDLC<70mg/dLおよびhsCRP<1mg/Lのさらに積極的な目標を達成した人の間では、79%の相対的なハザード減少が観察された(HR、0.21、95%CI、0.09〜0.51、図5)。23同様のデータは、LDL、HDL、およびhsCRPのエントリレベルだけでなく、血圧、喫煙状態、体格指数、および家族歴を含むすべてのベースライン臨床共変量を調整した後であっても、apoB:apoA比を含む代替脂質画分をLDLCに置き換えたときに観察された。 したがって、JUPITERは、LDLCおよびhsCRPの両方の減少がスタチン療法による治療の成功の指標であることを前向きに実証している。

図5. LDLCとhsCRPの両方の減少が達成されたかどうかに応じて、プラセボ群およびロスバスタチン群におけるjupiterにおける心血管イベントの累積発生率。 Ridkerらから採用された。23

一次予防のためのガイドラインを簡素化することはできますか?

冠動脈疾患のリスクがあるすべての患者、特にhsCRPの上昇またはLDLCの上昇を有する患者に対する最初の介入には、包括的な食事および生活習慣のアドバ これらの標準的な介在を越えて、重要な質問はスタチン療法の付加的な介在がいつ保証されるかに関して残ります。 一次予防のための現在のガイドラインは複雑であり、証拠の実践への不完全な翻訳に貢献している問題である。 JUPITERに照らして、LDLC<130mg/dLであるが、hsCRP>2mg/Lの患者は、薬理学的介入の現在の閾値であるLDLC>160mg/dLの患者と同様の方法でスタチン療法の恩恵を受けているように見えるため、その複雑さを軽減することが可能かもしれない。

臨床ガイドラインの作成経験を持つ個人は、現在、JUPITERを心血管疾患予防のための将来のガイドラインにどのように統合すべきかを検討しています。 新しいアプローチは不完全であり、個々の患者のための推薦された療法の柔軟性がある医者のための必要性が常に残るが、医者および患者のための重大な問題はatherothrombosisが脂質の蓄積および発火両方の無秩序であることを確認することである。2このように、今後の臨床的課題は、医師および患者教育の一つでもあります—JUPITERは、hscrpの上昇およびLDLCの低い男性および女性が実質的な血管リスクにあ 試験の証拠が明らかに純利益を支持するそれらのグループの結合された生活様式そしてpharmacological療法を支持する簡単にされた指針に患者管理および公衆

この記事で表明されている意見は、必ずしも編集者またはアメリカ心臓協会の意見ではありません。

John A.Spertus,MDはこの原稿を処理しました。

開示

リドカー博士は、国立心臓-肺-血液研究所、国立がん研究所、ドナルド-W-レイノルズ財団、Leducq財団、Astra-Zeneca、Novartis、Merck、Abbott、Roche、Sanofi-Aventisから研究者主導の研究助成金の支援を受けて; Astra-Zeneca、Novartis、Merck、Merck-Schering Plough、Sanofi-Aventis、ISIS、Dade-Behring、およびVascular Biogenicsからのコンサルティング料または講義料;および心血管疾患におけるCRPを含む炎症性バイオマーカーの使用に関連するBrigham and Women’s Hospitalが保有する特許のcoinventorとして記載されています。 これらの特許は、ハーバード大学医学部によって確立されたガイドラインに準拠しており、SeimensとAstra-Zenecaにライセンスされています。 JUPITER trialはAstra-Zenecaによって開始され、資金提供された。

脚注

Paul Ridker,MD,MPH,Director,Center for Cardiovascular Disease Prevention,Brigham and Women’s Hospital,900Commonwealth Avenue East,Boston,MA02215. 電子メール
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