Baseline characteristics
この研究には、十三人の患者が含まれていました。 患者の概要を表1に示す。 患者の臨床的特徴に関する追加の詳細については、追加のファイル1：表S1を参照してください。 これらの13人の患者のうち、六つはKLAと診断されました。 KLAの診断時の平均年齢は52歳であった。8か月13.0 108.0か月の範囲。 4人の男性と2人の女性がいた。 二つの患者は、最初に非生産的な咳と疲労を提示しました。 胸部ｘ線写真でびまん性肺混濁を認め，肺感染症を疑った。 抗生物質療法の複数のコースを投与したが、それらの状態は治療後に改善しなかった。 別の2人の患者は、呼吸窮迫の徴候を増加させるために地元の病院に最初に入院した。 残りの2人の患者には呼吸器の徴候や症状はなかった; 一つは腹部膨満とおう吐を呈し，もう一つは進行性皮膚あざと皮下腫りゅうを呈した。
KHEは7人の患者で報告され、5人の男性と2人の女性を含む。 徴候および/または症状の提示時の年齢の中央値は4.1ヶ月（範囲0.0-10.0ヶ月）であった。 KHEの診断時の年齢の中央値は6.5ヶ月（範囲0.3-14.0ヶ月）であった。 紅斑性丘疹，プラーク，または結節から硬結した紫色の腫りゅうまでの皮膚異常を呈した。 これらの患者では、皮膚徴候は2人の患者で腫瘍認識を進行させた。 他の三つの患者は皮膚の関与を持っていませんでした。 これらの非皮膚患者における最初の提示機能には、呼吸器症状（2/3）および食欲の減少（1/3）を伴う無気力の増加が含まれていた。
血液学的パラメータ
ルーチンの血液パラメータと凝固機能は、すべての患者で定期的に監視されました。 KLA患者は血小板減少症を確認しており、診断期間中の平均最低血小板レベルは41×109/L（範囲3-75×109/L）であり、初期評価では血小板減少症の証拠はなかったが、後に血小板減少症が発症した（表2）。 ＫＨＥ患者はすべてＫＭＰを持続した。 平均最低血小板数は13×109/L（4〜26×109/Lの範囲）であった。
後天性の重度の低フィブリノゲン血症（FIBレベルが1.0g/L未満）は、KLA患者とKHE患者で観察された。 KLAの二人の患者とKHEの三人の患者は重度の貧血（ヘモグロビン濃度が80g/L未満）を有していた。 KHEのすべての患者はD二量体のレベルの増加を示した。 ＰＴおよびＡＰＴＴの増加はＫＨＥ患者で共通していた。
イメージング機能
CTsおよび/またはMriは、すべての患者に利用可能でした。 ＫＬＡ患者はすべて縦隔関与を有していた。 Ｋｌａ患者は肺を含むびまん性病変を有していた。 胸部Ｃ Ｔスキャンでは，ＫＬＡの典型的な画像所見は浸潤性軟部組織肥厚であった（図。 1a）。 MRIでは、広範な両側のガラス混濁、小葉間中隔の肥厚、および気管支血管束を示した（図。 1b）。 中等度から重度の心膜滲出液（Fig. る（図１Ｂ）。 および胸膜肥厚（図２Ａ）および胸膜肥厚（図２Ｂ）。 2c）が流行した。 複数のひ血管病変が二人の患者で同定された（図。 腸間膜、膵臓および肝臓を同時に含む病変を有するものを含む。 骨の浸潤または破壊は一般的であった（4/6）;椎骨の破壊（3/6）および複数の肋骨（2/6）または骨盤（1/6）の浸潤が観察された（図。 2b）。 一人の患者（1/6）は、腸骨、坐骨および大腿骨を含む病変を有していた。
KLAにおける放射線学的所見および病理学的特徴（患者＃3）。 胸部の拡張されていないCTスキャンは、小葉間中隔の肥厚を示しています。 軸T2重み付け胸部MRIは、心膜滲出液と気管支血管束（b）に沿って延びる縦隔における高信号異常を示しています。 腹部の軸方向T2重み付けMRIは、複数の高信号脾臓病変（c）を示しています。 患者から切除した脾臓の巨視的な図（d）。 脾臓の表面には、複数の小さな赤みがかった青色の結節が認められています。 ヘマトキシリン-エオシン染色ではリンパ管が拡張し，ひ実質内に小さな不規則な細胞クラスターが分散していた。 紡錘様細胞は、CD31（F）とD2–40gの免疫陽性である6ヶ月脾摘出後、MRIは病変hの有意な退縮を明らかにした
KLA患者における治療応答（患者＃1）。 ａ呼吸窮迫の最初の提示では、冠状増強Ｃ Ｔスキャンは、ほぼ完全に左肺の完全な無気肺と右への縦隔シフトで左hemithoraxを充填する巨大な胸水を明らかにした。 病変は、T8-T12および複数の肋骨（b）の椎体を関与させた。 水平T2重み付けMRIは、胸膜肥厚と滲出液、不均一に右気管気管支ツリーに沿ってT2信号強度を増加させ、浸潤、hyperintense、後縦隔軟部組織塊（c）を明らかにした。 患者は12ヶ月間ビンクリスチンで治療された。 しかし、応答は最適ではありませんでした。 病変の大きさは徐々に静的になった（ｄ）。 その後，シロリムスとプレドニゾロンによる治療を開始した。 Sirolimusおよびprednisoloneとの組合せの処置の8週後で、sirolimusの単独療法の10か月に先行して、損害はより顕著になりました（e)
強化されていないCTスキャンでは、皮膚の関与を伴うKHEの古典的な外観は均質な塊の外観であった（Fig. 3). 腫りゅうは隣接する筋肉とともに等減衰を示し，皮下組織，骨，筋肉および縦隔に拡張し，縁が不明確であった。 ＭＲＩでは，ＫＨＥ病変は典型的には不均一な高輝度腫りゅうとして出現した。 軽度から中等度の心膜しん出液が一般的であった。 他の一般的な画像所見は、肺気腫、肺炎および軽度から重度の胸水であった。 一人の患者を除くすべてが孤立した病変を呈した。 患者＃8では、強化されたCTスキャンは、左原発気管支を圧縮し、首の左根、左後胸壁および上縦隔に複数の混合硬化病変を明らかにした。 病変は、T1およびT6の椎体および平行肋骨にびまん性に浸潤した（図。 4a）。
皮膚の関与を伴うKHE。 a写真は前頸部、胸部および腹壁（患者＃13）にinduratedおよびpurpuric塊を示しています。 毛細血管拡張症では斑状出血が著明であった。 b強化されていないCTスキャンは、前胸部筋肉全体に定義されていないマージンを持つ広範な軟部組織塊を明らかにした
KHE患者における放射線学的所見、病理学的特徴および治療応答（患者＃8）。 強化されたCTスキャンは、後部胸部筋肉から椎骨に伸びる強化された軟部組織塊を示す。 ヘマトキシリン-エオシン染色は紡錘細胞とよく形成された毛細血管様血管の異常な増殖を示した。 密接に充填された紡錘形細胞からなる時折のスリット状または丸い内腔を見ることができた（b）。 紡錘細胞は、ＣＤ３ １（ｃ）、ＣＤ３ ４（ｄ）、およびＤ２−４ ０（Ｅ）に対して陽性であった。 患者は、プレドニゾロンの短期投与と組み合わせてシロリムスを受け、続いて22.0ヶ月のシロリムス単独療法を受けた。 プレドニゾロンは正常にテーパーされ、それぞれ4週間および8週間で中止された。 MRIは、シロリムス治療の開始後6（f）、12（g）、および24（h）ヶ月で明らかな腫瘍収縮を示した
病理学的所見
KLAを有するすべての患者は、診断検査中に切開生検を受けた（図1）。 1d）。 KLAの組織学的特徴は、分散し、不十分に縁取られたクラスターまたはスピンドル化されたリンパ内皮細胞のシートであり、これは不正なリンパ管チャネルを伴う(図1)。 1e）。 病変のリンパ起源は、ＣＤ３ １に対するリンパ内皮細胞の免疫染色によって確認された（図１）。 およびＤ２−４ ０（図１Ｆ）。 1g）。 組織学的所見はＫＬＡの診断と一致した。
標本は、KHE患者5人のKMPの活性期に採取された。 KHEの組織学的特徴は、紡錘内皮細胞から構成された浸潤性、定義された、丸みを帯びた、および合流性の結節であった（図10A）。 4b）。 これらの紡錘内皮細胞は、リンパチャネルとヘモジデリン沈着物と赤血球の血管外漏出を含むスリット状の血管管腔を形成するために整列した。 免疫組織化学的研究により、腫瘍細胞がＣＤ３ １に対して陽性であることが示された（図１ ０Ａ）。 （図４Ｃ）、ＣＤ３ ４（図４Ｃ）。 およびＤ２−４ ０（図４ｄ）およびＤ２−４ ０（図４Ｄ）。 4e）。
管理
治療はKLA患者でマルチモーダルであり、すべての患者はコルチコステロイド、ビンクリスチン、シルデナフィル、シロリムスを含む少なくとも一つの治療モダリティを受けた。 単一または組み合わせの治療は、症状の改善、病変サイズの収縮および/または血液学的パラメータの回復として定義された一貫して再現可能な応答を すべての患者は、開胸術、胸腔鏡検査、胸部チューブ、心膜穿刺および/または脾摘出術を含む追加の手続き療法を受けた。 血小板減少症の症状および／または解消に改善はなかった。 血小板減少症と凝固障害を管理するためには，頻繁な血小板注入と新鮮な凍結血しょうが必要であった。 患者＃3は、プレドニゾロン（2mg/kg/d）とシロリムス（1日2回投与0.8mg/m2）の併用療法で治療されています。 しかし、彼の反応は最適ではなかった。 彼は彼の病気および処置の計画の集学的な議論の後でひ摘出術を経るように助言されました。
KHEの一人の患者を除くすべてがマルチモーダル療法を必要としました; 単剤療法は、通常、KMPを治療するのに十分ではなかった。 3人の患者では、複数の薬剤が順番に与えられた。 2011年以来、最も一般的に管理された処置はprednisoloneとsirolimusでした。 この治療レジメンは造血パラメータの迅速な改善を提供するのに有効であった。 組合せの処置の3-4週後で、prednisoloneはsirolimusは続けられたが、次の3-4週以内に先を細くされ、中断されました。
フォローアップ
コホート全体のフォローアップの平均期間は4.5年（範囲、1.2～9.0年）であった。 肝機能、血液パラメータ、凝固機能および画像検査（CTおよび/またはMRI）は、患者を監視するために使用されるモダリティであった。 KLAを有する二人の患者（患者＃4および5）は、重度の呼吸窮迫および反復血胸を患った。 急性心不全および／または播種性血管内凝固障害により死亡した。 脾臓摘出術を受けたKLA患者（患者＃3）に有意な症状の軽減が記録された。 肺間質混濁、小葉間中隔の肥厚および胸水に有意な改善の証拠があった（図１ ４）。 1時間）。 ある患者（患者＃1）では、ビンクリスチンおよびシロリムスは関連する呼吸症状を改善したが、患者はシロリムスの長期治療にもかかわらず、腫瘍塊の拡大および軽度の血小板減少症を経験した（図。 2c-e）。 血小板減少症の再発はなかったが，肝臓とひ臓にさらに小さな病変があった。
KHE患者の1人は、高用量のコルチコステロイドを含む積極的な治療にもかかわらず、重度の血小板減少症および凝固障害の結果として死亡した。 残りの六つの患者は改善を示した。 KHE病変は、初期応答後に退行し続け、関連する同時の症状の軽減を伴った（図10A）。 4f-h）。 五人の患者が正常に治療をテーパーオフされていました。 ＫＨＥの再増殖も血液学的異常も最後のフォローアップでは観察されなかった。
