Kavaの植物が苦痛除去および反心配の分子をいかに作り出すか

カバ（パイパー methysticum）はそこの人々が何千年もの間宗教的、文化的な儀式の同じ名前の静まる飲み物で使用したポリネシアの島々に原産の植物です。 カヴァを栽培し、重要な集まりの間にそれを飲むという伝統は、ポリネシアの多くの地域で共有されている文化的な礎石ですが、特定の習慣やカヴァの株は島ごとに異なります。 過去数十年にわたって、kavaはオピオイドおよびベンゾジアゼピンのような薬剤への潜在的に魅力的な代わりとして苦痛救助および反心配の特性のための島の外で興味を得ているkavalactones、kavaの薬効がある興味の分子は中枢神経系に影響を与えるのにわずかに異なったメカニズムを使用し、非習慣性であるようであるので。 カバのバーは、米国、ウォルマートのような店で棚に並ぶカバのサプリメントや紅茶の周りに湧き上がってきており、安全な痛みの軽減を必要とするスポー

この使用量の増加は、カバラクトンベースの医療療法のためのかなりの市場があることを示唆しているが、開発への障害がある：一つには、カヴァは、特に熱帯の外で、栽培することは困難である。 カバは成熟に達するまでに何年もかかり、もはや種子を産生しない家畜種として、挿し木を使用してのみ伝播することができます。 これは研究者が調査または臨床試験のための十分に大きい量のkavalactonesを得ることを困難にすることができます。

さて、ホワイトヘッド研究所のメンバーでMITの生物学Jing-Ke Weng准教授とポスドクのTomáš Pluskalの研究は、nature Plants July22にオンラインで掲載され、その問題を解決する方法と、治療薬としてより効果的または安全である可能性のある自然には見られないカバラクトン変異体を作成する方法について説明している。

「私たちは、何世紀にもわたる伝統的な使用法によって確立されたこの植物の薬効に関する歴史的知識と、新薬を潜在的に開発するための最新の研究ツールを組み合わせています」とPluskal氏は述べています。

Wengの研究室は、研究者が望ましい天然分子の背後にある遺伝子（この場合はカヴァラクトン）を見つけ出すと、それらの遺伝子をクローン化し、酵母や細菌のような種に挿入し、気質の強い熱帯植物よりも迅速に成長し、様々な環境で維持しやすい種に挿入し、これらの微生物バイオ工場に分子を大量生産させることができることを示している。 これを達成するために、最初のWengとPluskalは複雑なパズルを解決しなければならなかった：kavaはどのようにkavalactonesを生成するのですか？ 直接kavalactoneの遺伝子がありません; kavalactonesのような複雑な代謝物質は中間分子を使用して一連のステップによって作成されます。 細胞はこれらの中間体を結合し、それらの一部を切り取り、それらにビットを加えて最終的な分子を作成することができます—そのほとんどは酵素、細胞の化学反応触媒の助けを借りて行われます。 したがって、カバラクトン産生を再現するために、研究者らは、関与するすべての酵素の遺伝子を含む、植物がそれを合成するために使用する完全な経路を同定しなければならなかった。

kavaのゲノムは巨大で、ヒトの46本と比較して130本の染色体を持っているため、研究者は遺伝子配列決定や一般的な遺伝子編集ツールを使用して酵素を同定することができませんでした。 代わりに、彼らはカバラクトンの生合成経路を同定するために、発現された遺伝子を調査するために植物のRNAを配列決定することを含む他の方法に

“それはあなたが床に散らばってレゴの作品の多くを持っているようなものだ、”ウェンは言う、”あなたは、特定のオブジェクトを構築するために一緒に”

WengとPluskalは良い出発点を持っていた：彼らはkavalactonesがすべての陸上植物によって共有される代謝産物であるchalconesと同様の構造的骨格を持っていたことを認識した。 彼らは、カバラクトンの産生に関与する酵素の一つが、カルコンの産生に関与する酵素であるカルコンシンターゼ（CHS）と関連しているはずであると仮定した。 彼らは、同様の酵素をコードする遺伝子を探し、古いCHS遺伝子から進化した2つの合成酵素を発見した。 これらの合成酵素は、Pmsps1およびPmsps2と呼ばれ、カヴァラクトン分子の基本的な足場を形成するのに役立つ。

その後、いくつかの試行錯誤を経て、Pluskalはいくつかの調整酵素をコードする遺伝子を発見し、分子の骨格を修正して追加し、様々な特定のカバラクトンを作 彼が正しい酵素を同定したことをテストするために、Pluskalは関連遺伝子をクローニングし、それらがコードする酵素が期待される分子を産生することを確 研究チームはまた、フラボカバンの生合成経路における主要な酵素、すなわちカバラクトンと構造的に関連し、抗癌特性を有することが研究で示されているカバ中の分子を同定した。

研究者たちはカヴァラクトン遺伝子を持っていたら、それらを細菌と酵母に挿入して分子の産生を開始した。 彼らの微生物バイオ工場モデルのためのこの概念実証は、微生物を使用すると、kavalactonesのためのより効率的かつスケーラブルな生産手段を提供できることを このモデルは、kava遺伝子を他の遺伝子と組み合わせることによって操作された新規分子の産生を可能にし、微生物が修飾されたkavalactonesを産生するように これは、研究者が治療薬としての効率と安全性のために分子を最適化することを可能にする可能性があります。

「精神障害を治療するための治療法と、より安全な疼痛緩和オプションのための非常に緊急の必要性があります」とWeng氏は述べています。 「私たちのモデルは、天然の医薬品分子へのアクセスを増やし、新しい自然への分子の作成を可能にすることによって、植物からの医薬品開発のボトルネックのいくつかを排除します。”

カバは世界中の多くの植物の中で唯一、薬効が高い可能性のあるユニークな分子を含んでいます。 WengとPluskalは、伝統的な医学、ゲノミクス、合成生物学、微生物の大量生産で使用される植物からの創薬の使用を組み合わせた彼らのモデルが、世界中の植物化学の多種多様性をよりよく活用して、必要としている患者を助けるために使用されることを願っています。