研究目標
私たちの全体的な目標は、アデノシン受容体（ARs）の四つのサブタイプとP2Y受容体の八つのサブタイプの薬理学的に新しいアゴニストとアンタゴニストを設計、化学的に合成し、特徴付け、薬理学的に新しいアゴニストとアンタゴニストを特徴付け、それらの可能性を探求することです。人間の病気の状態を扱うこと。
現在の研究
私は受容体の構造と薬理学に興味を持ち、Gタンパク質共役受容体（GPCRs）のアゴニストまたは拮抗薬として作用する薬物の開発に興味を持 私の現在の焦点は、ATP、UTPおよび他の細胞外ヌクレオチドによって活性化されるアデノシン受容体とP2受容体の両方を包含するプリンの受容体 私の研究室では、これらの受容体の化学的および生物学的側面を研究するために学際的なアプローチを取っています。 我々は、受容体の三次元構造と結合および活性化機能との関係についての情報を収集するために収束モデリング、変異誘発および構造活性アプローチ 私たちの研究室は、Scripps Research InstituteのRay Stevensと共同で、P2Y1受容体とa2Aアデノシン受容体に結合したアゴニストのX線結晶構造を決定し、これらの受容体に作用する薬物を設計するための新しい道を提供しています。 我々は、フルオロフォアなどのレポーターグループの包含を可能にする薬物設計に官能化同族アプローチを開発しました。 これらの受容体の新規リガンド（小分子）は、古典的な合成アプローチを使用して、また分子モデリングとテンプレートデザインに基づく半理的方法によ 受容体は、既知の構造のGpcrとの相同性によってコンピュータモデル化され、リガンド認識のためのモデルは、受容体タンパク質の部位特異的変異誘発を用いて試験され、洗練されている。 最近、Gpcrの細胞外ループの関与は、低分子の受容体結合に関与している。 私たちは、受容体と小分子薬の構造と薬理学的性質との相関に興味を持っています。
アデノシンとP2受容体を介して作用する強力で選択的な薬剤として開発された物質は、薬理学的プローブとして有用であり、中枢神経系、免疫系、心血管系の疾患を治療する可能性があることが証明されている。 最近の成果は、ライブラリスクリーニングと既知のアデノシン受容体リガンドの最適化の組み合わせを使用して、非常に強力で選択的なA3アデノシン受容体アゴニストとアンタゴニストの設計と合成が含まれています。 これらの物質は、緑内障、癌、脳卒中、および心臓虚血に対する治療のモデルにおいて有効であることが示されている。 我々の研究室で開発された二つの選択的A3アデノシン受容体アゴニストは、肝細胞癌、緑内障、乾癬、および関節リウマチの臨床試験に現在あります。 我々は最近、セントルイス大学のDaniela Salveminiと共同で、神経因性疼痛の動物モデルにおけるA3アゴニストの保護効果を発表した。 この状態は、癌化学療法薬による治療に付随する可能性がある。 従って、A3アゴニストは可能性としてはこの副作用を減らし、救命の抗癌性の処置が続くようにすることができます。 私達はマウスおよびラットのneuropathic苦痛を減らし、開発を防ぐ非常に特定のA3アゴニストを発見しました。 我々は最近、過去にそのようなアゴニストに関連する副作用のいくつかのないマウスでantiseizure効果を有するA1アデノシン受容体アゴニストを発見した。 我々は、アデニンヌクレオチドの機能化を介して最初のP2Y1受容体選択的アンタゴニストを合成しました。 拮抗薬は、受容体相同性モデリングの助けを借りて最適化されました。 これらの物質は、ＡＤＰの凝集促進効果の遮断のために、抗血栓治療のモデルにおいて有効であることが示されている。 私達のセクションで設計されているpharmacological調査がプリンの受容器とapoptosis（プログラムされた細胞死）間の関係を示すのに使用されていました。 低い集中のa3アデノシンの受容器のアゴニストおよびP2Y6受容器のアゴニストはantiapoptotic効果をもたらします。 さらに、p2Y6アゴニストは、膵島細胞におけるインスリン放出を促進する。 私たちは現在、マウスにおける様々なP2Y受容体の役割を模索しています。
AR活性化の保護効果を使用する別の潜在的な方法は、受容体工学によって達成されている。 構成的に活性な変異体A3アデノシン受容体は、原理的には、遺伝子治療のための組織標的ベクターによって送達することができた。 さらに、我々はまた、推定アゴニスト結合部位が相補的な方法で変更された唯一のアゴニスト分子を受け入れるように再設計された遺伝子治療における最終的な使用のために意図された新受容体のアプローチを導入しました。 受容体によるアゴニストの認識への洞察は、部位特異的変異誘発および分子モデリングを用いて得ることができる。 我々は、受容体変異誘発と組み合わせて、新受容体ではなく、ネイティブ受容体のための選択的であるテーラーメイドのアゴニストリガンド（”neoligands”）と概念的にこのアゴニストリガンドを模索しています。 新受容体の概念は、これまでのところ、A1、A2AおよびA3アデノシン受容体に適用されている。
私たちの研究を適用
私たちの選択的受容体リガンドは、脳および末梢組織における細胞外ヌクレオシドおよびヌクレオチドの役割の薬理学的プローブとして使用されている。 私たちの研究室からの35以上の化合物は、研究ツールとして商業的に利用可能であり、何百もの研究室（PDF、175.4KB）で研究を進めるために使用されています。 私たち自身の内部研究と外部の共同研究には、これらの受容体の役割の研究、および血栓症、パーキンソン病、炎症性疾患、癌、糖尿病、慢性神経因性疼痛、およ
さらなる研究の必要性
薬物構造と生物学的活性との関係は、さらなるプロービングを必要とする。 プリン作動性受容体を含むGpcrの研究は、慢性疾患を治療するための新しい薬物療法の開発のための有望な道を提供する。
