背景
1960年の最初の記述に続いて三十年のほとんどのために、Kingella kingaeは骨格感染症および心内膜炎の患者からのみまれに単離されたヒト疾患のまれな原因と考えられていた。 しかし、1990年代初頭以来、培養技術と分子検出方法の改善は、臨床微生物学研究所の同定に精通していることとともに、特に幼児および幼児において、これまで考えられていたよりも有意に重要であることを示している。 それは4年以下老化する子供の菌血症そしてosteoarticular伝染の頻繁な原因として今確認され、急速に進歩的で、複雑な心内膜炎のあるケースと、まれにとはいえ、肺炎、髄膜炎、目の伝染、心膜炎および腹膜炎のケースと関連付けられました。 また、デイケア施設でのK.kingae感染の発生の報告もあります。
しかし、これにもかかわらず、小児のコミュニティはまだこの生物の存在をほとんど認識していません。 したがって、このレビューの目的は、小児におけるk.kingae感染症の疫学、伝達、臨床提示、診断および治療に関する現在の知識を要約することである。 PubMedは、”Kingella kingae”と”children”または”pediatric”というキーワードを使用して、過去15年間に出版されたすべての研究を検索するために使用されました。 200以上の記事が発見されましたが、英語で出版されたもの、または証拠に基づくデータを提供するもののみが評価に含まれました。
議論
病原体とその同定
K. kingaeは通性嫌気性、β溶血性、グラム陰性生物であり、滑液または骨滲出液などの血液または体液の日常的な固体培養では同定が困難であり、真の陽性症例の10％未満で単離される。 しかし、滲出液が好気性血液培養バイアルに接種された場合、特に陽性サンプルが5％の羊の血中ヘモグロビンまたはチョコレート寒天とトリプチカーゼ大豆寒天の血液寒天プレート上で亜培養された場合、有意に多くのケースが報告されている。 このような特定の培養技術の必要性は、K.kingaeに起因する多くの侵襲性疾患（特に小児の敗血症性関節炎および骨髄炎）の病因が最初に同定されなかった理由を説明し、”起源不明の培養陰性骨感染症”の定義につながる。
Kを特定することはさらに困難です。 これは競合する植物相の成長を阻害するためにバンコマイシンを添加した血液寒天からなる選択培地を使用することによって克服することがで
K.kingaeを検出する最良の手段は、培養よりも有意に感度が高いだけでなく、細菌の同定に必要な時間を3-4日から数時間に短縮するため、最近開発された核酸増幅アッセイである。 それらはまた、Ceroniらによって記載されているように、咽頭分泌物を使用して侵襲性K.kingae侵襲性感染症を診断することを可能にする。 whoは、咽頭スワブからのK.kingae骨関節感染の病因を同定するためにポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を使用しました。 彼らは、この方法が100％感受性で90.5％特異的であることを発見し、k.kingae感染を排除し、より侵襲的な診断手段を促すのに十分な陰性綿棒を作った。 しかし、K. 小児患者の間の生物の運搬率が約10-12％であるため、骨関節感染症を有する小児の口腔咽頭におけるkingae検出は、疾患の病因の反駁できない証拠ではない。
さらに、分離株の分子タイピングにより、K.kingae種のゲノムの異質性が明らかになり、異なる株の遺伝的特性と侵襲性疾患を引き起こす傾向との関連性、抗生物質耐性と遺伝子型分布との関係を研究することが可能になった。 最も広く使用されている分子技術の一つは、RTX遺伝子の多型の増幅と配列決定であり、RTX遺伝子座の破壊が呼吸上皮、滑膜、およびマクロファージ細胞株の細胞毒性の喪失につながる限り、K.kingaeの病原性に関連しているRTX毒素ファミリーに属するタンパク質の産生に関与している。 さらに、Chang et al. Kに感染したラット。 kingae株PYKK081とその等原性rtxA欠損株KKNB100は、PYKK081が急速な体重減少、菌血症、壊死性腹部病変の形成、および胸腺、脾臓および骨髄における有意な組織病理学を特徴とする致命的な病気を引き起こすことを見出したが、KKNB100は毒性が低く、体重減少、菌血症または組織病理学的変化を誘発しなかった。 さらに、KKNB100を注入した動物は、PYKK081を注入したラットのカウントは、感染していないコントロールに記録されたものと同様であったのに対し、有意に高い循環
パルス電界電気泳動（PFGE）の使用は、Kの数を確立することを可能にしました。 比較的頻繁に単離された無症候性キャリア（A、C、G、J、M、R、TおよびU）であるkingaeクローンは、クローンB、H、K、NおよびPが有意に頻繁に疾患の発症に関連しているのに対し、侵襲性感染症を決定する際に限界的な役割を果たす。 これは、より侵襲的な株が気道からより迅速に除去され、それらの持続性が異なる生物学的専門化を必要とする可能性があることを示唆している。 また，クローンＫは菌血症，クローンＮは骨格系感染症，クローンＰは細菌性心内膜炎と有意に関連しているため，病原性クローンのそれぞれが明確な疾患の原因であることが分かった。
当初はK. ｋｉｎｇａｅ分離株は，ペニシリン，アンピシリン，第二世代および第三世代セファロスポリン，マクロライド，リファンピン，コトリモキサゾール，シプロフロキサシン，テトラサイクリンおよびクロラムフェニコールを含む菌血症または骨格系感染が疑われる小児に日常的に投与される抗生物質のほとんどに感受性であったが，オキサシリン，クリンダマイシンおよびダプトマイシンはあまり有効ではなく，トリメトプリムおよびグリコペプチド抗生物質は全く活性を示さなかった。 しかし、Kの抵抗。 β-ラクタム抗生物質に対するkingaeは、より最近繰り返し報告されているが、レートはある国から別の国に大きく異なる：Basmaci et al. アイスランド、アメリカ、フランス、イスラエル、スペイン、カナダの778株をβ-ラクタマーゼ生産のためにスクリーニングし、フランス、スペイン、カナダの単離株が陰性であったのに対し、アイスランドの28.6％、アメリカの25.0％、イスラエルの単離株の11％が陽性であった。 侵襲性および運搬性生物におけるβ-ラクタム抗生物質耐性の分布は、まだ正確に定義されていないが、Yagupsky et al. 侵略的な有機体の1.1%および運ばれた有機体の15.4%の見つけられた酵素の生産はイスラエルからの619K.kingaeの分離株のサンプルで検出されました。 この発見は、β-ラクタマーゼ産生が73同定されたクローン（侵襲的で33およびキャリッジ分離株で56）のうちの四つに限られていたため、株の遺伝子型クローン性のPFGE研究によって確認されたと思われ、これらの四つは運ばれた株の間で共通していたが、侵襲的な株の間ではまれであった。 しかし、Ｂａｓｍａｃｉ ｅ ｔ ａ ｌ． アメリカおよびアイスランドのβ-ラクタマーゼ陽性分離株はすべて、主要な国際侵襲的PFGEクローンK/MLST ST-6に属し、遺伝的に無関係なイスラエルのβ-ラクタマーゼ産生クローンとは異なっていたことが分かった。 主要な世界的な侵略的なK.kingaeクローンに属する分離株における酵素の存在は、β-ラクタム抵抗性の可能性の広がりを強調し、定期的にβ-ラクタマーゼ産生のためにすべてのK.kingae臨床分離株をテストすることの重要性を強調している。
輸送と伝染
K.kingaeによる上気道の無症候性植民地化は、生後半年後に感染因子を獲得した小児で非常に一般的であり、その後、植民地化の発生率は10-12％に減少し、高齢の小児および成人では徐々に非常に低いレベルに低下する傾向がある（表1）。 これは、垂直に伝達された免疫の消失と半年以上の子供の社会化が植民地化のリスクを高めるのに対し、粘膜植民地化の結果としての進行性の免疫学的成熟および/またはK.kingae抗原との累積的な親しみは、高齢者の咽頭から生物を根絶するのに十分な免疫の獲得につながることを示唆している。 これはKのダイナミクスを評価するために設計された研究の結果によって確認されているようです。 平均IgGレベルが二ヶ月齢で高いことを示した小児期のkingae抗体レベルは、6-7ヶ月齢（最低濃度の時間）まで徐々に減少し、18ヶ月齢まで低いままであり、その後増加する。
イスラエルのデイケアセンターに通う19-48ヶ月の子供を対象とした11ヶ月の縦断研究の結果に示されているように、キャリッジは数週間または数ヶ月 : 約73％が少なくとも一度は生物を運び、半分はフォローアップ期間中に少なくとも二ヶ月のためにそれを運びました。 さらに，コロニー形成は晩冬と春の間に最も大きく，鼻咽頭にｋ．ｋｉｎｇａｅがほとんど見つからなかったため，特徴的に口腔咽頭に関与していた。
植民地化された子供たちは、病原体の拡散の主な原因です。 これは、植民地化率が同じ年齢の一般集団よりもデイケアセンターに通う子供で有意に高いという事実によって示唆され、植民地化された子供とその兄弟と遊び仲間から単離された培養されたK.kingaeの比較遺伝学的分析によって確認され、両群で同定された株の区別がつかない遺伝子型プロファイルを明らかにした。 さらに、それは子供の大多数で無症候性であるが、植民地化は病気の開発のための前提条件であり、侵略的なK.kingaeの伝染の患者の咽頭そして血流から これらの知見に基づいて、K.kingae病の多くの発生がデイケアセンターに関連していることは驚くべきことではない：これらの症例のすべてにおいて、異常に高 kingaeコロニー形成率は無症候性の出席者の間で発見され、教室で検出されたすべての咽頭分離株は、患者で同定されたものと遺伝的に同一であった。
臨床症状
侵襲性k.kingae感染の病因はまだ定義されていないが、いくつかのデータは、その浸透が口腔咽頭粘膜を損傷する可能性のある付随するウイル 口内炎および呼吸器感染症の症状は、k.ingaek病の患者では一般的である。 病原体は、原発性ヘルペス性歯肉口内炎を有する29人の患者の血液から単離され、浸透後、下気道に進行したり、血流に侵入し、続いて骨格系、心臓または体の他の部分に到達することが示唆されている。
侵襲性感染症k.kingae病は、一般的に若く、そうでなければ健康な子供に発症し、その年齢分布はキャリッジのそれと同様である。 報告された症例のほぼ90％が5歳未満の小児で発生しており、60％が2歳未満の小児で発生しています。 侵襲性肺炎連鎖球菌および髄膜炎菌感染症の場合と同様に、侵襲性K.kingae感染症は男性でより一般的である。
ほとんどの場合、K.kingae菌血症は骨格系、心血管系、呼吸器系または中枢神経系の感染と同時に検出されるが、潜性菌血症は多くの症例で診断されており、そのうちのいくつかは播種性髄膜炎菌性疾患の患者に見られるものに似た黄斑丘疹を特徴とする。 Kという事実。 kingaeは、感受性で特異的な分子法を用いても、侵襲性感染症を確認したごく少数の患者の血液中で同定され、菌血症の持続時間は通常短いことを示唆している。
侵襲性K.kingae感染の最も頻繁な臨床症状は骨関節感染であり、k.kingaeは半年から四年の間の小児におけるこのような感染の最も一般的な原因である：Ceroni et al. 骨関節感染症を有する<4歳の小児の関節または骨吸引物の82％が陽性であったことが判明した。 通常厳しい臨床像がある他の細菌の病原体（主に黄色ブドウ球菌）による接合箇所または骨の伝染とは違ってosteoarticular K.kingaeの伝染は臨床および放射線学の明示 Ceroni et al. 彼らの子供の15％未満が熱性であり、39％が正常なC反応性タンパク質（CRP）レベルを有し、9％だけが高いWBCカウントを有していたことが観察された。Dubnoz-Raz et al. 患者の25％で発熱が認められ、WBC数はわずか約50％で>15,000/mm3、CRPレベルは正常範囲内で22％であった。 これらの知見は、<38℃の体温、<55mg/LのCRPレベル、<14,000/mm3のWBCカウント、および<150/mm3のバンドを含む若い子供の骨関節疾患のK.kingae病因の信頼性の高い予 しかし、軽度の臨床症状および急性期反応物質に基づいて骨関節性K.kingae感染を予測する可能性は議論の余地があり、依然として議論の余地がある。
敗血症性関節炎は主に大きな体重を支える関節で診断され、滑液WBC数は約25％の患者で<50,000/mm3であり、炎症反応が悪いことを強調しています。 しかし、k.kingaeによる敗血症性関節炎の限られた臨床的証拠は、特定の場合には迅速な診断を防ぐことができ、治療の遅延によるより大きな罹患率のリ K. 股関節のkingae敗血症性関節炎は、純粋に臨床的根拠で一過性滑膜炎と区別することは不可能である可能性があるため、良い例である。 股関節の敗血症性関節炎の同定を改善するために、Kocher et al. 臨床変数（入院時の体温と体重を負担する拒否）と実験室データ（WBCカウントと赤血球沈降速度）に基づいて、WBCカウントとESRが正常範囲内にあり、発熱がほと しかし、このアルゴリズムは他の細菌による敗血症性関節炎の場合には有効であるかもしれないが、Kの場合には使用することはできない。 一過性滑膜炎に見られる変数のすべてまたはいくつかが重複し、実験室間の変動が結果に影響を与える可能性があるkingae疾患。 骨髄炎は主に長い骨を含むが、通常、踵骨、距骨、胸骨および鎖骨などの他の生物に感染していない骨にも頻繁に影響を及ぼす。
脊椎軟骨炎は、K.kingae感染の別の非常に頻繁な臨床症状である。 骨髄炎や敗血症性関節炎と同様に、K.kingaeによる脊椎骨炎は、主に半年から四年の間に高齢の小児で診断されます。 腰椎椎間腔は、軽度から中等度の徴候および症状の影響を最も頻繁に受ける。
心内膜炎は、K.kingae感染の最も重篤な症状である。 これは、通常、骨関節感染症に罹患している小児よりも少し古い小児で起こり、骨髄炎および敗血症性関節炎とは異なり、高熱および急性期反応物のレベ 2014年7月の時点で、k.kingae心内膜炎の合計42人の患者が文献に記載されており、そのうちの少なくとも20％が>4歳であった。 提示の時点で、患者のほとんどは>39℃の体温を有し、平均ESRおよびCRPレベルはそれぞれ60.4mm/hおよび12.5mg/dLであった。 弁膜疾患は、特に高齢の子供では比較的頻繁であったが、少数派のみが以前に先天性心疾患を有すると診断されていた。 しかし、k.kingae心内膜炎に関連する最も深刻な問題は、記載された13例のうち42例で発生した重度の神経学的結果につながる塞栓性合併症の出現であ: 最も頻繁には脳卒中（77％）および髄膜炎（46％）であり、4人の患者（10％）が死亡した。 K.kingae心内膜炎の他の合併症には、弁不全、心原性ショック、肺梗塞および傍弁膿瘍が含まれる。
下気道、中枢神経系、眼などの他の感染症はまれである。 特に、髄膜炎は、より若い子供で診断されるのではなく、主に青年で発生しているため、より一般的なK.kingae感染症とは異なるようである。
表2は、主な臨床プレゼンテーションをまとめたものです。
予後と治療
ほとんどのK.kingae感染症は、通常、若い熱性児のために処方された経口および非経口抗生物質の大部分に感受性であり、いくつかの侵襲性β-ラクタマーゼ産生株はβ-ラクタム抗生物質に耐性があり、適切なモニタリングを必要とするが、K.kingae侵襲性疾患の最終的な予後を条件としていないようである。 その結果、比較対照研究は発表されておらず、最良の抗生物質アプローチを確立することは不可能であるが、K.kingaeによる侵襲性疾患のほとんどは、適切に診断されたときに良性の臨床経過を有する。 しかし、診断の遅れや入院は非常に一般的です。 骨格感染症は、椎間腔の持続的な狭窄が残るかもしれないが、脊椎裂傷を含めて直ちに適切に治療されれば、後遺症なしで一般に回復する。 唯一の例外は、主にその塞栓性合併症のために心内膜炎であり、その中で最も一般的なものは脳梗塞である。 従って、K.kingae心内膜炎の診断が疑われるか、または確認されるとき、保健当局は抗菌感受性に関する情報をできるだけ早く得るために適切な実験室方 臨床的提示によれば、骨髄炎、敗血症性関節炎または心内膜炎に通常使用される最初の行療法を推奨することができ、次にK. kingae病因が確認され、抗菌療法は、可能であれば、または第二世代または第三世代のセファロスポリンを使用して、抗菌感受性試験の結果に従って最適化
まだ未解決の問題は、k.kingae感染の発生をどのように管理するかであるが、予防的抗菌薬を投与してさらなる疾患の症例を予防することが示唆されている。 Kに対して特に活性であるリファンピンが見出されているように、 kingaeは唾液中に分泌され、上気道粘膜に高濃度に達し、インフルエンザ菌b型や髄膜炎菌Neisseria meningitidisなどの他の侵襲性咽頭コロニーを根絶するのに有効であり、単独で、またはアモキシシリン80mg/kg/日と組み合わせて二、四日間、一日二回10mg/kgの用量で投与すべきであることが示唆されている。 しかし、リファンピン予防法の体系的な使用は、結果が常にKの根絶として満足できるものではなかったため、議論の対象となっている。 kingaeは扱われた子供の何人かだけで達成されましたまたは同じ緊張による新しい植民地化は数週間後に観察されました。 これは細菌耐性のためではなかったが、少なくとも部分的にはコンプライアンスの悪さのために現れた。 さらに、抗生物質予防の使用は、侵襲的なK.kingae病のそれ以上の症例が、侵襲的なK.kingae株によって植民地化され続けている少数の子供であっても、罹患したデイケアセンターで診断されなかったという事実によって支持されている。 それにもかかわらず、Kの発生を検出します。 kingaeの伝染はk.kingaeのテストの低率のためにまだ困難、主にです。 デイケアセンターにおける侵襲性k.kingae感染のクラスターを調査し、管理するためのアルゴリズムが有用であることが示唆されているが、介入の多くの物議を醸す領域と管理を導くための遺伝子解析の包含は、適切な実験室施設が利用できない地理的領域でその使用を特に困難にする。
